肺癌患者治疗攻略: 以“基因”为指引, 掌握靶向药物治愈攻略！

2020-03-30 01:40:10

对国内肺癌患者而言，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变；而在欧美国度，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。是以，EGFR突变常被大夫戏称为“天主付与中国肺癌患者的礼品”。

回首近十年肺癌靶向治疗进程，包罗IPASS、OPTIMAL、NEJ002等在内的多项临床研究证实，EGFR敏感突变的患者能够从EGFR-TKI中显着获益， PFS从尺度的含铂双药化疗的 4~6 个月耽误至 9~13 个月，ORR从50%提高到80%^[^1-2]，充裕奠基了EGFR-TKI在EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的一线治疗地位。

[原文来自：www.ii77.com]

此外，也有研究发现EGFR敏感突变患者肺癌术后EGFR-TKI辅助治疗2年，还能够耽误无瘤生存期、降低复发与灭亡风险^[3^]。

这些大型的临床研究均施展了EGFR-TKI在肺癌靶向治疗方面中主要地位。这是传统的放化疗所达不到的高度。

[好文分享：www.ii77.com]

但无论结果多好，使用EGFR靶向药之后，时间或长或短，都邑出耐药，是以EGFR靶向耐药后的治疗是一个棘手的问题。

说到耐药，从耐药发生的时间来看，能够分为原发耐药和继发耐药：

原发耐药是指，尽管部门患者携带EGFR敏感突变，仍对药物回响不显着，在较短的时间内就发生疾病进展。

继发耐药是指，对药物回响精巧的患者，在用药约9~13个月后显现的耐药。多为体内的肿瘤细胞为了活命，经由各类基因突变来匹敌药物回响发生耐药。

而从耐药素质来剖析，又可分为2类：依靠EGFR的突变，即EGFR自身突变，或EGFR粗俗通路持续激活等；不依靠EGFR的突变，指的是EGFR以外的旁路途径活化、表型转化等。

依靠EGFR的突变

EGFR T790M突变

T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药的最常识趣制，多显现在一代、二代EGFR-TKI治疗之后，占比约50%。

从道理上来看，T790M突变是EGFR卵白790位置上的蛋氨酸（M）庖代了原位置上的苏氨酸（T），导致侧链空间构造增大，显现位阻现象，阻碍了一代EGFR-TKI与EGFR的连系。简洁说来，就是T790M雷同“药物口袋里的一个突刺”，导致本来外形适合的一代EGFR-TKI不克很好的落入这个“药物口袋”了。

这个时候，我们需要一种能从新契合这个“口袋”外形的药物，也就是第三代EGFR-TKI，奥希替尼。AURA3研究显露，与含有铂类药物的二联化疗比拟，奥希替尼可显著改善T790M突变阳性的肺癌患者的中位PFS（10.1 vs 4.4个月），使疾病进展风险下降70%。

今朝，我国也核准了奥希替尼可一线直接用于EGFR敏感突变患者。并且，直接一线使用奥希替尼的患者可以获得更好的生存获益，PFS长达18.9月，OS长达38.6月，这是同类中史上最长PFS与OS数据。

EGFR C797X突变

C797X突变同样能够懂得为，药物口袋再一次发生了转变，导致第三代EGFR-TKI也无法入内。

这时，能够参考耐药后C797X突变地点的染色体基因状况来指导治疗^[⁴^]：C797X与T790M 位于统一等位基因，顺式构造，EGFR-TKI无效；C797X与T790M位于分歧等位基因，反式构造，可结合一代与三代EGFR-TKI。

但凭据今朝文献报道，顺式构造较多^[⁵^]，是以一代与三代结合使用的机会并不多。是以针对C797X突变的第四代EGFR-TKI处于研发阶段。

EGFR粗俗通路激活

肿瘤细胞的生长离不开各类旌旗的调节，EGFR能够算作一个旌旗的泉源，其粗俗还有好多介入旌旗传输的介入者，配合完成对肿瘤细胞的掌握。

有些耐药突变的发生，不显现在EGFR泉源上，而是显现鄙人游的介入者上，导致粗俗酿成了旌旗源，掌握肿瘤生长，如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突变都与EGFR-TKI耐药有关。

这里需要重点指出的是KRAS基因，KRAS基因是EGFR粗俗通路的要害环节。20%的肺癌患者中可见KRAS突变，有研究显露携带KRAS突变的患者EGFR-TKI治疗有效率仅为3%^[⁶^]，被认为是靶向药终结者。

对于这类耐药突变，从粗俗阻断EGFR旌旗通路是今朝的研究偏向，PIK、AKT、mTOR按捺剂已在临床傍边。而专门为KRAS设计的靶向药也有了一些冲破，如AMG510。

不依靠EGFR的突变

顾名思义，就是肿瘤细胞从新拓荒出一条不依靠于EGFR的生存道路，来隐匿EGFR-TKI的追杀，也称旁路激活突变，首要包罗MET基因扩增、HER2基因扩增。

MET基因扩增

MET基因扩增与EGFR-TKI的原发性耐药和继发性耐药都相关，是EGFR靶向药耐药的一大元凶之一。约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者肿瘤组织中存在MET基因扩增。

MET基因扩增首要经由激活ERBB3－PI3K旌旗来持续活化粗俗旌旗通路，并导致EGFR-TKI耐药^[⁷^]。显现MET扩增的患者，其奥希替尼治疗过程中肿瘤缩小不显着，且PFS时间较短^[⁸^]。

是以，战胜MET扩增造成的EGFR靶向药耐药，是当前急需解决的一个临床难题。好在这个难题已经初现解决方案。

前不久，国际顶级杂志柳叶刀发文^[⁹^]：沃利替尼+奥希替尼双靶治疗能够战胜EGFR靶向治疗耐药，个中沃利替尼是MET的靶向药，是阿斯利康与和记黄埔医药合作斥地的MET按捺剂，能够高选择性按捺MET受体酪氨酸激酶，是一种小分子口服靶向治疗药物。

该方案对于既往未接管过奥希替尼治疗且MET扩增的患者，ORR达48%，PFS为7.6个月；对于既往接管过奥希替尼治疗且MET扩增、T790M突变阴性的患者，ORR为64%， PFS为9.1个月。

稀奇值得一提的是，对于第一/二代EGFR-TKI耐药后无T790M突变的患者一样只能以化疗作为后续手段，PFS一样只有4个月，而奥希替尼+沃利替尼为这类人群带来了新的治疗选择，ORR可高达到64%，PFS比现有化疗方案PFS耽误一倍以上。

HER2基因扩增

HER2扩增与过表达存在于20%～35%的肺癌患者中。

研究发现，EGFR-TKI耐药患者中HER2扩增发生率为12%，而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%^[10^]。

AURA研究中也发现了奥希替尼耐药后显现了HER2扩增。是以，HER2扩增也或者为EGFR-TKI的耐药机制之一。针对HER2的靶向治疗或许有必然感化。

EGFR旌旗通路如同“开关”一般，时时掌握、均衡着细胞的生命运动。但在肺癌中，因为EGFR自己突变导致“开关”一向处于“开”的状况，均衡遭到损坏，使正常细胞持续非常增殖并向癌细胞转化。

从EGFR-TKI研发上市时，打开了肺癌“精准医疗”的大门。到今朝为止，一连三代的EGFR-TKI有着各自针对突变的靶点，而且在临床上取得令人瞩目的疗效。

但人们逐渐意识到，治疗后残存的肿瘤细胞会在必然时间段后显现反弹增进，这时的细胞具有耐药性和更高的侵袭性。这时单打独斗的EGFR-TKI治疗结果有限，结合粗俗或其他通路靶向治疗，甚至是免疫治疗，将会是将来成长的重点，进展更多战胜耐药突变的疗法显现。

参考文献：

[1]. Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.[J]. 2011, 12(8):710-711.

[2]. Rafael R , Enric C , Radj G , et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2012, 13(3):239-246.

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[4]. Niederst M J , Hu H , Mulvey H E , et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies[J]. Clinical Cancer Research, 2015:1078-0432.CCR-15-0560.

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[7]. Engelman, J. A, Zejnullahu, K, Mitsudomi, T,等. MET Amplification Leads to Gefitinib Resistance in Lung Cancer by Activating ERBB3 Signaling[J]. Science, 316(5827):1039-1043.

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[9]. Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet. 2020

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封面图起原：摄图网

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