新冠药物新希望，EIDD-2801即将临床试验

导语：EIDD-2801具有其奇特优势，或成为霸占新冠肺炎新进展。

[原创文章：www.ii77.com]

(Photo by Mary Lide Parker/UNC Research)

 

T. P. Sheahan et al., Sci. Transl. Med. 10.1126/scitranslmed.abb5883 (2020).

 

4月6日，美国《科学》杂志子刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine，IF=16.710)在线揭橥题为：“An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice”（一款口服生物可接收的广谱抗病毒剂可按捺人呼吸道上皮细胞培育物中的SARS-CoV-2和小鼠中的多种冠状病毒）的研究文章，一种称为EIDD-2801的新药可阻止与干扰病毒小鼠体内包罗新冠病毒（SARS-CoV-2）在内的多种冠状病毒的复制。

 

这项研究首要由美国北卡罗来纳大学教堂山分校 (University of North Carolina at Chapel Hill)、埃默里大学（Emory University）、范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）研究团队配合完成的。

 

Science Translational Medicine, 2019,doi:10.1126/scitranslmed.aax5866

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EIDD-2801是由埃默里大学全资拥有的非营利性生物手艺公司药物立异企业（Drug Innovation Ventures）构建出的一种核糖核苷雷同物N4-羟基胞苷（N4-hydroxycytidine, NHC, EIDD-1931）的异丙酯前体药物，EIDD-2801是抗病毒化合物EIDD-1931的口服形式。它能够作为药丸服用，也能够被接收到肺部。

 

Science Translational Medicine, 2019,Vol. 11, Issue 515, eaax5866DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

 

美国乔治亚州立大学分子病毒学者Richard K.Plemper团队此前研究NHC发如今猕猴身上的实验中，显露出可以有效接收该成分，他们团队调整了NHC的构造，缔造了一种EIDD-2801的新化合物，该化合物可在体内从新转化为NHC。

 

EIDD-2801在雪貂中的抗流感感化，DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

 

Richard K.Plemper团队对EIDD-2801药代动力学剖析表明EIDD-2801在雪貂和非人类灵长类动物中具有较好的口服生物行使率。对传染流感病毒的雪貂进行EIDD-2801口服治疗，可将大风行流感和季候性甲型流感的病毒载量降低数个数量级，并可减轻发烧、呼吸道上皮组织病变和炎症。

 

此前多项研究也显现其具有按捺多种流感病毒株的结果，包罗在2009年造成大风行的H1N1猪流感、流感病毒和新型流感。研究指出，EIDD-2801的病毒突变抗性门槛很高，并未视察到抗药性，今朝还没有特定的抗性突变显现，是很有进展的流感疫苗候选。

 

起原：埃默里大学

 

埃默里大学近期发布的新闻稿称，该校研究人员发现EIDD-2801可按捺包罗SARS-CoV2在内的多种RNA病毒的复制，或者被用于治疗新型冠状病毒。EIDD-2801的生物活性形式可改善肺功能，削减体重减轻并削减肺中的病毒量。

EIDD-2801有望在2020年第二季度起头对SARS-CoV2和流感进行临床测试。除了针对SARS-CoV2的活性外，EIDD-2801在实验室研究中还证实了其对呼吸道合胞病毒、流感、基孔肯雅热、埃博拉、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒具有按捺感化。部门究竟比来揭橥在《病毒学杂志》上。

 

NHC以最小的细胞毒性按捺MHV和MERS-CoV。Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance，DOI: 10.1128/JVI.01348-19

 

而揭橥在《科学转化医学》这项最新研究就是具体阐述了EIDD-2801可按捺包罗SARS-CoV2在内的多种RNA病毒的复制的研究究竟，发现其具有广谱抗病毒活性。

 

图1.NHC有效按捺MERS-CoV和SARS-CoV-2复制，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

NHC在原代人呼吸道上皮细胞中对SARS-CoV-2，MERS-CoV和SARS-CoV具有高活性，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

NHC对多种蝙蝠冠状病毒有效，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

这项研究发现，NHC可以有效按捺MERS-CoV、SARS-CoV和新显现的SARS-CoV-2复制，NHC在人肺上皮细胞系Calu-3 2B4（2B4）细胞系中对MERS-CoV和SARS-CoV-2具有较强的抗病毒感化，在人原发性HAE细胞培育物中对MERS-CoV和SARS-CoV具有抗病毒感化而无显着细胞毒性，同时NHC也对多种蝙蝠冠状病毒有效。

预防性和治疗性使用EIDD-2801可削减SARS-CoV复制和发病机理影响，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

 

在传染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中，采用预防性和治疗性使用EIDD-2801可以显著降低了肺病毒载量并改善了肺功能并减缓体重减轻趋势。但跟着治疗起头时间的延迟，SARS和MERS-CoV改善终局的感化削弱了，文章提醒动物模型疾病动力学与人类比拟还有较大差别。

 

瑞德西韦（RDV）抗药性突变增加了对NHC的敏感性

研究发现冠状病毒带有对核苷雷同物按捺剂瑞德西韦的会发生耐药性突变。当瑞德西韦针对的是RdRp靶点显现两个特定变异时，会让瑞德西韦活力大减，而显现两个变异的耐药病毒株，却对NHC变得更为敏感，这表明能够将两种药物结合使用以提高疗效，并防止耐药性的发生。与瑞德西韦必需经由静脉打针分歧的是，EIDD-2801能够作为口服药，这为治疗病情较轻的患者或进行预防供应了潜在的优势，例如，在诸多尚未发病而且没有相关医疗前提下的隔离场合中。

文章指出，新冠肺炎的严重水平会跟着岁数的增进而增加，该研究受到缺乏基于人类发病机理与岁数相关的药物功能测试模型的限制。

这项研究表明，应进一步使用MERS-CoV和SARS-CoV发病机制的即时模型或SARS-CoV-2猕猴和恒河猕猴模型，在人类疾病的首要模型中快速评估EIDD-2801的结果。NHC / EIDD-2801对多种冠状病毒的效力和口服生物行使度凸显了其作为对SARS-CoV-2和其他将来人畜共患型冠状病毒的有效抗病毒剂的潜在效用。

据认识，EIDD-2801在人体中的临床研究估计将于本年春季晚些时候起头。若是成功，该药不光能够用于遏制SARS-CoV-2的流传，还有助于掌握将来其他新兴冠状病毒的爆发。

该研究第一作者Timothy Sheahan透露，在曩昔的20年中就显现了三种新型人类冠状病毒，将来我们很或者会持续看到更多，EIDD-2801有望不光能治疗目前的新冠肺炎患者，还能治疗未来或者显现的新冠状病毒。

参考文献

1. Mart Toots et al. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia Mart Toots. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5866.

2. https://www.ptcommunity.com/wire/ridgeback-biotherapeutics-and-drug-innovations-ventures-emory-partner-develop-clinical-stage

3. https://www.sciencemag.org/news/2019/10/new-drug-forces-flu-virus-error-catastrophe-overwhelming-it-mutations#

起原：梅斯医学

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