▎药明康德内容团队编纂2015年12月，一个有点阴冷的冬日，身患绝症的Ellie Osterloh密斯无力地躺在病床上，看着年仅13岁的女儿Ellie，她温柔的眼神中布满了不舍。在生命的最后时刻，她最期盼的，不是本身可以多活一些时日，而是这个不幸的孩子可以解脱病魔的熬煎。出生后没多久，小Ellie被诊断出得了一种危及生命的罕有病——囊性纤维化（Cystic Fibrosis ，CF）。这是一种因为编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator，CFTR）的基因发生突变，导致CFTR卵白缺失或功能缺陷引起的遗传病。CFTR基因中约有2000个已知的突变。CFTR卵白的功能缺陷或缺失导致很多器官细胞中盐和水的流入与流出不平衡，在肺部会造成非常粘稠的粘液蕴蓄，引起慢性肺部传染和进行性肺伤害，并最终导致灭亡。据统计，这种罕有病正在困扰着全球7万多名患者。
[本文来自：www.ii77.com]
▲CF由CFTR卵白功能非常造成，影响细胞的水、氯离子均衡，最终导致肺部等多种器官功能障碍（图片起原：Vertex官网）在被确诊后，小Ellie接管了各类各样的治疗，但均疗效甚微。或许是母爱的护佑，在Ellie Osterloh密斯作古一个月后，小Ellie有机会列入了一款名为Trikafta的候选药物的临床试验。幸运的是，这款药物起效了，她的病情获得了极大的缓解，奔向了新生。Trikafta是Vertex Pharmaceuticals公司斥地的一款三联疗法。2019年10月，Trikafta被美国FDA核准上市，用于治疗岁数12岁以上的CF患者——这些患者的CFTR基因上至少显现一个F508del基因突变。Trikafta的问世，意味着或者多达90%的CF患者迎来了一款等候已久的立异疗法。不外，很可惜，Trikafta不是全能的，仍有10%的CF患者几乎没有什么治疗选择。
但，清晨前的曙光已逐渐浮现。本年3月，擅长RNA疗法斥地的TranscripTx公司和致力于非病毒脂质纳米颗粒（LNP）递送手艺的ReCode Therapeutics公司公布归并，成立的新公司保留了ReCode Therapeutics的名称，且一举斩获了8000万美元的A轮融资。获得了资金和专业手艺的双重加持，新的ReCode公司正在马不停蹄，力争为被“遗落”的10%CF患者，以及另一种肺部罕有病，即原发性纤毛活动障碍（PCD）患者带来有进展的治疗方式。ReCode公司带来的疗法事实有什么独到之处？近日，药明康德内容团队对该公司总裁兼首席执行官David Lockhart博士进行了专访，在这场思惟的交流中，我们认识到了个中的奇妙地点。
▲ReCode Therapeutics公司总裁兼首席执行官David Lockhart博士
前文说到，囊性纤维化（CF）是因为CFTR基因发生突变所导致的，F508del突变是最常见的突变类型。不外，有5%—10%的CF患者会发生无义突变，导致CFTR卵白在合成时提前踩下“刹车”：究竟合成的是“残缺版”卵白，没法子正常工作，且往往很快被降解掉。针对发生无义突变的CFTR基因，ReCode公司供应的解决方案是一种RNA疗法：具体而言，是一种转运RNA（tRNA）疗法。这种tRNA可以识别因无义突变带来的“完结暗码子”（stop codons），并在响应位置插入氨基酸，从而制造出完整的功能性卵白，填补CF的缺陷。“这是一种立异疗法，很巧妙，也很有意义。” Lockhart博士评价道。除了CF，ReCode公司同样进展从RNA疗法中挖掘出原发性纤毛活动障碍（PCD）的“解药”。PCD也被称为纤毛不动综合征，它与CF相似，是由一组基因突变导致患者缺乏构成纤毛的卵白质，或许发生出缺陷的纤毛。因为纤毛无法正常工作，导致患者无法消灭粘液和有害细菌，进而发生呼吸道传染等疾病，最终损失肺功能。令人遗憾的是，还没有获批治疗PCD的疗法显现。以北美区域为例，今朝确诊的PCD病例约有3000例，但凭据PCD基金会的数据，因为对该疾病熟悉有限和诊断不足，实际病例或者接近25000例。面临PCD，ReCode公司把“兵器”换成了一种mRNA疗法：递送含有患者所贫乏的卵白质指令的mRNA，让纤毛中的分子机械从新运转起来。Lockhart博士增补道：“在这种情形下，出缺陷的mRNA还在那边，我们只是到场准确的拷贝来制造准确版本的卵白质，如许纤毛就能正常工作了。” 这两款RNA疗法均采用吸入气雾剂形式来实现肺部输送，截止今朝，它们正处在临床前斥地阶段。Lockhart博士透露，基于细胞模型已经证实，这两款疗法可被递送至人类细胞并改正功能缺陷，而在某些动物身上开展的试验亦揭示，它们能够被平安/反复地递送至肺部。接下来，研究人员将在更大型的动物身上做同样的递送试验，因为这些动物的肺更接近人类的肺。ReCode公司规划在2021年向FDA提交IND申请，从而启动这两个项目的临床试验。
凭据世界卫生组织（WHO）的统计，全球有5000—8000种罕有病。Lockhart博士透露，与斥地常见病药物比拟，斥地罕有病药物面临的一大挑战是患者太少，很难招募到充沛数量的患者，或者需要活着界各地设点进行临床试验。此外，因为信息有限，加上好多大夫自己缺乏相关经验，是以在罕有病的诊断上往往存在不足。斥地罕有病药物的另一个难点是临床试验终点的设定。若是某种罕有病没有获批药物，没有斥地出用于临床试验的终点，那么药物斥地者或者不得不建立本身的终点，然后对其进行验证，并起劲说服FDA其意义地点。这将是一个非常艰难的过程。另一方面，对某些罕有病而言，想要达到终点并非易事——例如，若是首要终点涉及减缓疾病的进展，很或者需要很长时间才能看到治疗组与抚慰剂组/未接管治疗的汗青对照组之间的差别。Lockhart博士说，非常幸运的是，因为Vertex Pharmaceuticals公司所做的工作，CF临床试验终点已经对照明确，且数据获取周期相对较短。与此同时，PCD的临床途径、首要终点、次要终点等均与CF非常相似，所有这些都为ReCode公司的斥地工作奠基了很好的根蒂。最后一个需要正视的问题则是资金/贸易可行性。“人们需要知道这是一种能够治疗的疾病，药物可以获得核准而且能在贸易上获得成功。” Lockhart博士如是说。不外，他同时指出，诸如FDA推出的孤儿药资格如许的激励政策，以及患者和患者倡导组织的积极介入，对罕有病药物的斥地工作非常有匡助。
2019年10月，17岁的Ellie在空中吊环上纵情地翱翔、扭转、翻腾，演绎着一支支令人惊艳的“空中芭蕾”。此时，距离她第一次接管Trikafta的治疗已经由去了近四年。
人类距离彻底征服囊性纤维化还有多远？在Lockhart博士看来，尽管距离治愈还有一段距离，但人类已经取得了很好的进展，在Trikafta等药物的匡助下，好多患者的病情变得可控，而且过上了悠长、充实、雄厚多彩的生活。文章的最后，我们等候ReCode公司的研究规划可以顺利推进，为CF患者和PCD患者带来更多更好的治疗选择。点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览访谈全文。认识更多罕有病相关常识及研究进展
请点击接见我们的小法式
参考资料：
[1] Disease-Modifying RNA Therapies from Recode Therapeutics Target Rare Lung Diseases. Retrieved May 19, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/disease-modifying-rna-therapies-from-recode-therapeutics-target-rare-lung-diseases/
[2] Ellie Soars Thanks to Breakthrough Cystic Fibrosis Therapy. Retrieved December 17, 2019, from https://pulse.seattlechildrens.org/ellie-soars-thanks-to-breakthrough-cystic-fibrosis-therapy-trikafta/
[3] ReCode Therapeutics Raises $80 Million in Oversubscribed Series A Financing, Retrieved Mar 26, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200326005123/en
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导，请前去正规病院就诊。
版权解说：本文来自药明康德内容团队，迎接小我转发至同伙圈，回绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他..。转载授权请在「药明康德」微信公家号复原“转载”，获取转载须知。
