浅谈化疗在晚期NSCLC 治疗新时代中的地位

作者：武小冬 常尼佳

在以往的多中心III 期临床试验中，对比有驱动基因突变的晚期NSCLC 患者的治疗方案，靶向治疗几乎都是完胜化疗的。例如：PROFILE1007 是第一项在ALK 阳性晚期NSCLC 患者中进行的国际多中心、随机、开放III 期临床研究，观察组为克唑替尼组，对照组为化疗组（培美曲塞或多西他赛），结果显示，克唑替尼组PFS 为7.7 个月，化疗组PFS 为3.0 个月，ORR 为65.0%vs20.0%，这个研究奠定了克唑替尼二线治疗ALK 阳性晚期NSCLC 患者的基础。

PROFLIE 1014 这个研究中，克唑替尼PFS 为10.9 个月，化疗PFS 为7.0 个月，这个研究证实了克唑替尼作为ALK 阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗，效果优于化疗。AURA3 研究中，治疗一线TKI 治疗进展后的NSCLC 患者，奥希替尼以10.1 个月的PFS 完胜化疗组的4.4 个月。

免疫治疗也有新的突破。在KEYNOTE 021 研究中， 对比pembrolizumab 与含铂化疗在PD-L1 表达≥50%的晚期NSCLC 患者中一线治疗的疗效，pembrolizumab 组PF 为10.3 个月，化疗组PFS 为6.0 个月，免疫治疗PFS 优于化疗。在Checkmate 017 研究中，nivolumab 治疗组OS 为9.2 个月，化疗组为6 个月，结果分析免疫治疗OS 明显优于化疗。

然而，在总生存方面，化疗的实力似乎也不弱。在一项Meta 分析中，共纳入4 项随机对照试验，吉非替尼组968 例，化疗组968 例，分析EGFR 突变阴性的晚期NSCLC 患者，吉非替尼组的PFS 较化疗组更差，在总人群中，吉非替尼在延长OS 方面较化疗组无明显差异。上文提到的PROFILE 1007 这个研究中，克唑替尼的中位OS 对比化疗组为20.3 个月vs22.8 个月，结果无明显差异。

在联合治疗方面，化疗与TKI 的联合应用、化疗与免疫治疗的联合应用，在晚期NSCLC 患者的治疗中凸显出了更多优势。

在OPTIMAL 研究中，EGFR 突变的晚期NSCLC 患者化疗与TKI 合理使用可以获得最大化总生存获益，单纯化疗中位OS 为11.7 个月，单纯TKI 治疗中位OS 为20.67 月，化疗联合TKI 治疗中位OS 达到30.79个月。在JMIT 研究中，单纯吉非替尼治疗的患者中位PFS 为10.9 个月，而吉非替尼联合培美曲塞治疗的患者中位PFS 达到15.8 个月。以上临床研究可以看出，对于驱动基因突变的晚期NSCLC 患者来说，TKI 联合化疗的方案更能够延长生存。

在化疗与免疫治疗的研究中，我们发现化疗可以促进肿瘤特异性抗原加工和呈递，可以促进肿瘤细胞表面上的主要组织相容性复合物的表达，可以促进免疫刺激因子和趋化因子，促进T 细胞的浸润。在Keynote021 研究中，晚期NSCLC 患者观察组使用pembrolizumab 联合培美曲塞+卡铂方案，对照组使用培美曲塞+卡铂方案治疗，观察组的ORR 为55%，对照组的ORR 为29%，PFS 为13 个月vs 8.9 个月，证明了联合治疗方案优于单纯化疗。正是由于化疗与免疫治疗的联合作用，才增强了二者的疗效。

综上所述，新时代下，晚期NSCLC 患者的治疗已经走向精准化的道路，对于驱动基因突变的患者，靶向治疗占据优势地位；对于PD-L1高表达的患者，免疫治疗能带来更多的获益。以往以化疗为基础的治疗策略得到了改善。然而在改善总生存方面，化疗的实力也不差，并且化疗与其他方案的联合应用也体现出了更多的优势。