儿童时期接受麻醉和手术与长期学业表现的关系

在全身..应用于临床160多年的历史中，全麻药物已经过数代更新，现今临床应用的全麻药物具有诱导迅速、麻醉深度易于控制，苏醒快等优点。虽然人们对全麻药物的作用机制已经具备较深入的认识，然而受制于人类对意识、记忆等形成认识不足，全麻药物产生全麻作用的机制仍未能阐明。目前的研究表明全麻药物通过作用于机体中枢神经系统的多种受体和信号传导通路产生相应的意识消失、感觉消失等作用，但在产生这些作用的同时必然会产生用药目的之外的或益或害的作用。

近30年前，美国儿科学会的胎儿和新生儿..共同发表了一项政策，声明强烈建议在所有新生儿手术中使用..物。2016 年12月14日，美国食品和药物管理局（FDA）发布警示——“3 岁以下儿童或妊娠末三个月的孕妇在手术或手术过程中反复或长期使用全身麻醉和镇静药物可能会影响儿童的大脑发育”。FDA警告声明中援引3岁或3小时手术持续时间作为隐含的“安全”分界点，目前仍缺乏严谨的人类研究证据支持。各国麻醉专业协会对于FDA该警示意见仍持保留意见。近二十年来对于儿童时期接受麻醉和手术对其神经功能影响一直是众多麻醉学家研究的重点，瑞典Kalmar 医院麻醉与重症监护科室Pia Glatz 博士通过大数据对儿童时期接受麻醉和手术与长期学业表现的关系进行了回顾性研究，其结果发表在2017年1月的JAMA Pediatrics杂志上。

意义

临床前研究结果表明新生动物应用全身..会引起广泛的神经细胞凋亡，继发认知功能损害。目前仍缺乏具有足够说服力的针对儿童外科手术人群的研究，同时临床前研究的结果是否与儿童外科手术人群相关仍未明确。

目的

评估4岁前有麻醉和手术史的患者在16周岁时学业表现和服兵役年龄（18周岁）时的IQ测试得分与该人群长期学业和认知表现的关系。

方案、设置及入选人群

本研究为一队列研究，纳入人群为1973年1月-1993年12月出生于瑞典的儿童，2013年4月至2015年10月进行数据分析。在所有2174073名于1973-1993年间出生于瑞典的儿童中，我们选取了在4岁前仅有1次暴露于麻醉和手术且无后续住院病史的儿童作为主要队列研究，同时选取了159619名无暴露史儿童作为对照组。此外，对3640名在4岁前有多次手术史的儿童也进行了分析。

暴露因素

在四岁前至少在瑞典病人..中心有过1次手术记录的儿童。

主要观察指标和测量方法

16周岁时平均学业成绩和服兵役年龄（18周岁）时IQ测试得分。在暴露组和无暴露组的平均差异采用一个包括性别、同年出生月份、分娩时孕龄、出生后5分组Apgar评分、父母受教育水平、家庭税前年收入、与父母同居情况和兄弟姐妹数等指标模型进行评估。

在主队列的33514个有过麻醉或手术暴露史（男性22484名，女性11030名）和159619个未暴露的儿童（男性105812名，女性53807名）中，在4岁前有过一次暴露史的儿童的在校成绩的平均值较对照组低0.41%，IQ测试成绩低0.97%。多次暴露史的患儿差异也是如此。在6个月前，7-12月，13-24月，或者25-26月有过一次暴露史的患儿的学习成绩没有差异。整体差异明显小于与性别相关的差异，母亲受教育水平，或者在同年出生月份的差异。

在青少年群体中，4岁前有过麻醉或者手术暴露史与后期的学习与认知能力没有明显差异。尽管有易感性儿童亚组存在，儿童接受手术后，较低的学业表现整体差异还是令人安心的。这些研究结果可以用来向家长解释延迟手术所带来的风险及并发症要远远高于..物使用的风险，有必要综合考虑进行评估。

自1974年Quimby等[1]在Science杂志上报道了幼年大鼠暴露于氟烷可造成持续性大脑突触形成异常和学习缺陷以来，已有较多的临床前研究即动物实验的结果表明在孕期暴露于吸入全麻药物、在新生期及幼年期暴露于吸入和/或静脉全麻全麻药物可对发育期大脑造成不良影响，其损害的机制包括造成神经元凋亡增多、海马区突触形态和功能受损、影响海马区齿状回成年神经再生等。Jevtovic等[2]对7天龄新生大鼠采用咪达唑仑、异氟烷和一氧化二氮这一常用麻醉维持组合麻醉6小时即可导致大鼠在成年后学习记忆能力显著下降，该研究引发了麻醉学界及社会的广泛关注。近10年来的临床前研究表明，全麻药物可引起啮齿类和非人类灵长类动物长期的认知功能障碍，但限于各种行为学实验和其他检测方法的局限性，这些研究的结论仍不足以推论至人类。

目前已发表的临床研究，包括本文在内均为回顾性队列研究，而现有的临床研究基本不支持发育期大脑单次暴露于全麻药物以及麻醉手术环境下可以造成长期的认知功能损害，包括Bartels等[3]纳入了1143对单卵双胎的回顾性队列研究均支持这一观点。本研究的结果表明单次和多次对于远期学业成绩和智商测试得分均无明显影响，然而Flick等[4]对美国5000名患儿进行回顾性研究发现，4岁前接受2次以上手术麻醉的患儿学习障碍发生率是未经历麻醉或者经历一次麻醉患儿的两倍。此外，2012年Ing等发表的大样本回顾性研究亦发现患儿3岁之前只接受过一次手术麻醉，可能不会增加在语言学习和抽象推理长期缺陷的风险，但若接受2次手术麻醉，患儿注意力缺陷多动症的风险几乎增加59%，若手术麻醉次数达到3次以上，则患儿出现学习障碍的概率会增加近3倍[5]。

正是鉴于近年来的临床前研究和部分临床研究，2016年12月14日美国食品和药物管理局（FDA）发布警示——“3 岁以下儿童或妊娠末三个月的孕妇在手术或手术过程中反复或长期使用全身麻醉和镇静药物可能会影响儿童的大脑发育”这一警示，然而ASA及欧洲多个协会均认为FDA这一警示可能会引起患者额外的恐慌，对于麻醉医生而言，为每位病人设计优化精准的麻醉方案，充分考虑患者的疾病情况，充分告知不进行必要治疗/麻醉程序的风险，以及和麻醉程序相关的潜在风险。在维护患者围术期安全方面，麻醉学界已经取得了巨大的进步，但是全麻药物的神经毒性仍然需要继续进行严谨的研究去阐明早期全麻药物和手术暴露对发育期大脑的影响，目前国际上有两项多中心队列研究（PANDA研究[6]和GAS研究[7]）正在进行，这两项研究结果有望进一步明确全麻药物对发育期大脑的影响。