想了解最新基因资讯、最新医学动态?请点击标题下的 解码医学,关注我们吧。 [转载出处:www.ii77.com]
[转载出处:www.ii77.com]
药物基因组学为临床医生和临床药师提供了很大程度上改善几百万患者药物治疗效果的机会。但是,这个机会的利用却受到阻碍和挑战,并且新的知识还在不断的更新。
药物受体的基因多态性
一、β肾上腺素受体基因多态性
目前认为至少存在β1、β2和β3三种不同的肾上腺素受体亚型,β1肾上腺素受体广泛分布于心脏、脂肪组织和邻肾小球细胞,β2肾上腺素受体分布于心血管、支气管平滑肌等部位,β3肾上腺素受体属不典型肾上腺素受体,主要分布在内脏脂肪组织,激动时引起脂肪分解和热量产生。
β1肾上腺素受体基因定位于10q24~26,其开放读码区编码长度为477个氨基酸残基的蛋白质,5′侧翼区调控序列包含甲状腺激素、糖皮质激素及cAMP结合片段等公认的调控元件,3′端有900bp的非翻译区。目前已发现该基因至少存在18个SNP,其中有7个产生编码氨基酸的改变,分别为A145G、G175T、G1165C、C1195T、A1205G和C1252G,其中A145G和G1165C多态性被广为关注。
A145G多态性导致受体第49位氨基酸发生Ser/Gly多态性,该部位的变异可能改变受体表达与调节属性,并影响个体对疾病的易感性及药物疗效等。49Gly在各种族人群中的发生率没有差异,为0.13~0.15,该SNP与阻断剂的疗效关联,表现为使用肾上腺素受体阻断药的充血性心力衰竭患者,49Gly纯合子的生存时间显著长于49Ser纯合子。G1165C多态性导致受体蛋白Gly389Arg多态性,该部位为受体与G蛋白偶联的部位,是受体后信息传递的关键结构。389Arg等位基因的发生频率在黑人为0.58,白人及亚洲人为0.72~0.76。临床研究表明服用不同剂量美托洛尔后, Arg389纯合子静息心率、运动心率与收缩压的降低均显著高于Gly389型受试者。进一步的临床试验发现,β1肾上腺素受体阻断剂抗高血压的治疗效果与β1肾上腺素肾上腺素受体Ser49Gly及Gly389Arg多态性突变的单倍型相关。美托洛尔对携带不同单倍型的高血压患者的疗效存在基因剂量效应,提示,β1肾上腺素受体单倍型可作为这类药物抗高血压病疗效的预测因子,临床可根据病人的单倍型调整给药剂量。以提高疗效、降低不良反应。
β2肾上腺素受体基因定位在染色体5q31~32,全长约1.8kb, 基因结构中无内含子, 其开放读码框编码的蛋白质由413个氨基酸残基组成。 1987年, 人类β2肾上腺素受体基因被克隆后, Liggett领导的研究小组于1993年首先检测出β2肾上腺素受体基因编码区存在9个SNPs, 其中4个位点的碱基突变导致了氨基酸的改变, 分别是第46位(Arg16Gly)、79位(Gln27Glu)、100位( Val34Met )和491 位( Thr164 Ile), 而第252位、523位、1053 位、1098位和1239位5个SNPs为沉默突变。人群中, 较为常见的氨基酸多态性是第16位和27位,这两个位点多态性具有连锁性, 绝大多数Glu27纯合子个体也是Gly16纯合子或Arg16Gly 杂合子携带者。第34位和164位多态性发生频率低, 且第34位的氨基酸改变无功能意义。β2肾上腺素受体基因5′端上游至ATG 起始密码子之间这段全长为1470bp的基因序列也有多个SNPs, 其中C-47T 和C-367T 多态性存在极强的连锁关系。
对β2受体激动剂沙丁胺醇和福莫特罗药效与Arg16Gly多态性的相关系研究,结果呈现不一致性。部分研究认为Arg16等位基因携带者具有更强的支气管舒张效应,而另一部分研究结果则相反。另有研究发现口服特布他林后, 携带不同β2受体单倍型受试者的静脉舒张反应存在差异,Thr164Ile杂合子对特布他林的敏感性最低, 不同单倍型导致特布他林使静脉β2肾上腺素受体减敏的程度也有差异, 以Arg16Gln27Thr164单倍型变化最明显。
人β3受体基因定位于染色体8p12-11.2,包含2个外显子和1个内含子,其中一个外显子长1.7kb,编码受体蛋白中的402个氨基酸,另一个外显子编码受体蛋白羧基端的6个氨基酸和3′端mRNA非翻译区序列。基因上存在4个多态性位点,其中G1856T位于内含子中,G3139C位于3′非翻译区,C381T不改变组成受体蛋白的氨基酸,这3种突变对受体的功能均无影响,只有T190C为功能性变异,导致β3肾上腺素受体第64 位氨基酸发生Trp/Arg 多态性。因该多态性位于β3肾上腺素第一个胞内环的起始部位,能改变β3肾上腺素受体在膜表面的分布及信号传导,从而影响其所介导的生理作用。研究表明Trp64Arg多态性能影响冠心病患者的脂肪分布及血糖控制,且与肥胖患者改变生活方式后胰岛素抵抗及体重下降有关,但其与药物疗效差异的相关性未见报道。
二、血管紧张素Ⅱ型受体
肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin system,RAS)是机体的重要体液调节系统,血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是其中最重要的活性介质之一。现已鉴别清楚的AngⅡ受体有1型(ATlR)和2型(AT2R)2 种。ATlR主要表达于肾脏,在肝、肺中也有表达,而AT2R主要分布于胎儿肾脏。AT1R是一种G蛋白耦联受体,其编码基因定位于染色体3q22,全长大于55Kb,包含5个外显子和4个内含子。该基因存在50多个多态性位点,包括T573C、A1062G、A1166C、G1517T 和A1878G等,其中研究较多的是A1166C多态性,该突变位于3′端非编码区,调控mRNA的转录或翻译,影响ATlR的功能。AT1R遗传多态性与ARB类药物的疗效差异有关。临床发现氯沙坦(25 mg/d)只对半数门脉高压患者安全有效,通过研究发现携带1166AA基因型的患者服用氯沙坦后门静脉压力梯度的降低幅度要比携带1166C等位基因(AC或CC基因型)携带者显著,表明携带AA基因型的患者试用氯沙坦治疗更为有效。
三、过氧化物酶体增殖物激活受体
各位控粉们: 重大好消息来啦! 湖北疾控健康教育微信公众号开展 的 防艾有奖答题 活动开始啦。很多小伙伴都中奖了!你答题了吗?你中奖了吗? 红包多多,惊喜连连哦! 划重点
药明康德/报道 医生在飞机上救人大家经常听说 但是这次的救人不同寻常 因为医生采取的做法比较奇怪 患者已经感到呼吸困难了 医生却还是用清洁袋捂住她的鼻子和嘴巴 大家猜猜结
2 018年备考点击上方图片“护考无忧” 投稿接收邮箱179643704@qq .com 导语 17岁少女抽出粉红色的血!医生:这病死亡率极高!再这样做很危险…… 躺在重症监护病床上, 17岁的少女小钱
12月2日 爱康集团董事长兼CEO张黎刚 在中国企业领袖年会上 曝出体检行业“假体检”丑闻: 用护士假冒医生看超声; 甚至有抽了血, 没做检查就扔掉, 直接出结果…… 张黎刚直言
机器人可以治疗癫痫疾病?笔者从在贵阳脑癫医院获悉这条消息,并了解到这个“CRAS脑外立体定向机器人”是治疗治癫痫疾病的新技术。同时, 原海军总医院(现在的中国人民解放军
10月2日发表在《Cell Reports》上的一项研究发现饮食会影响灵长类动物的乳腺微生物组。 “该研究利用非人类灵长动物模型首次表明 女性乳腺特异性微生物组受饮食影响非常显著 ,”
澎湃新闻记者 许珈 今天一早,不少人在问度娘“芬太尼”到底是啥,因为这货,相关概念股集体紧急澄清:没有任何相关产品出口到美国。 此事的起因是官方披露管控芬太尼类物质
想问大家 生的反义词是什么呀? 相信很多人会想到“死” 但是,对于广大广东人民 生,就是对应 熟 呀~ ( 广东人:没毛病 ) 一回生二回熟三回吃进肚 在广东人民眼中 中国的地
点击上方 蓝字医护讯 关注我们吧 转自:人民网健康 前言: 心血管病是我国居民的头号杀手,心脏病有突然致死的危险,大约一半的心脏病死亡发生在一小时内。 北京市急性冠心病
有一句俗语:好货不便宜,便宜无好货。 一、 进口药为啥这么贵 1 专利,进口药贵的主要原因? 历史上,我国的生物医药技术远远落后于发达国家,跨国药企长期以来享有技术上的
本文内容来自网友供稿,如有信息侵犯了您的权益,请联系反馈核实
Copyright 2024.爱妻自媒体,让大家了解更多图文资讯!