年度盘点 | 2018 肺癌大事记

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非小细胞肺癌

免疫治疗

CheckMate 078：开启中国肺癌免疫治疗的大门

在亚洲，尤其是中国肺癌的发病率一直在上升，肺癌患者整体预后较差，死亡率居高不下。其中肺鳞癌和驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）化疗已经达到瓶颈期，临床亟待新的治疗模式。

近年来，免疫检查点抑制剂的应用，改变了晚期肺癌患者的治疗模式，并显著改善了预后。CheckMate 078是一项以中国人群为主的多国、随机III期研究，探索纳武利尤单抗对比多西他赛用于含铂双药化疗进展后的IIIb/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。

该试验共入组504例鳞癌和非鳞NSCLC患者（中国451例，俄罗斯45例，新加坡8例），60%为非鳞癌，PD-L1表达水平<1%和≥1%的患者分别为41%和50%（9%不可评估）。

与多西他赛相比，纳武利尤单抗在主要终点OS上表现出具有统计学意义的显著获益优势，纳武利尤单抗组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月（HR=0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。

按肿瘤组织学类型和PD-L1表达水平进行的亚组分析显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗均能够延长OS。两组的中位PFS均为2.8个月，纳武利尤单抗使疾病进展风险降低23%（HR 0.77；95% CI：0.62, 0.95；p=0.0147）。

此外，在另外两项次要终点， ORR和中位持续缓解时间（mDOR）上，纳武利尤单抗也显示出较多西他赛更好的效果，纳武利尤单抗和多西他赛组的ORR分别为17%与4%；mDOR分别为“尚未达到”和5.3个月。

在安全性方面，纳武利尤单抗组总的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组（分别为64%和83%）； 纳武利尤单抗组的3~4级TRAEs发生率同样低于多西他赛组（分别为10%和47%）。

CheckMate 078研究是一个标杆性的研究，是全球首个以中国人群为主在东亚人种中开展的免疫治疗III期临床研究，结果充分证实PD-1抑制剂在亚裔晚期NSCLC患者二线中的疗效和安全性，同时第一次在二线治疗中前瞻性地将PD-L1表达作为分层因素，减少了既往所有前瞻性III期临床研究都将PD-L1表达作回顾性分析可能存在的偏倚可能。无论有效性还是安全性，CheckMate 078研究与CheckMate 017/057的结果均高度一致。

纳武利尤单抗注射液在中国的成功快速获批都是基于CheckMate 078这个关键的标杆性临床研究，它有着符合中国国情的设计方案，肯定了纳武利尤单抗注射液对中国NSCLC患者的疗效。

晚期NSCLC一线治疗，正在全面进入免疫治疗时代

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KEYNOTE-189

KEYNOTE-189是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。来自16个国家126个中心的614名转移性非鳞状NSCLC患者入组；两个主要评价指标为OS和PFS。次要评价指标：ORR、缓解时间及安全性指标。

结果显示，联合治疗组显著提高总生存期（中位总生存期：NR vs 11.3个月），死亡风险下降51%(HR=0.49; p<0.00001)。其中PD-L1>50%高表达组患者死亡率降低58%（HR=0.42）。

联合治疗组显著提高疾病无进展生存期（中位疾病无进展生存期：8.8个月 vs 4.9个月），疾病进展风险下降48%(HR=0.52; p<0.001)。

基于KEYNOTE-021研究队列G的结果，FDA加速批准帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类这一联合方案的一线治疗适应症， KEYNOTE-189研究进一步确认了联合方案的疗效，基于这一数据，联合方案获得FDA全面批准。

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KEYNOTE-407

KEYNOTE-407研究是在初治晚期肺鳞癌患者中进行的一项全球随机对照研究，对比了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗治疗晚期肺鳞癌一线治疗的疗效。研究旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗能否延长患者的OS和PFS。

560例初治的转移性鳞状NSCLC患者入组，帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，显著延长患者的OS，mOS达到15.9个月，死亡风险下降36%(HR=0.64; p=0.0008)；同时，帕博利珠单抗联合化疗显著提高疾病无进展生存期，疾病进展风险下降44%(HR=0.56; p<0.0001)。