免疫学专家帮我们解开疟原虫感染治疗癌症之谜……可能与它有关！

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❒ 近期热点   日前，我国中科院广州生物医药与健康研究院的专家团队（下简称广州团队）宣布，他们使用疟原虫感染治疗肺癌和结肠癌等恶性肿瘤患者，取得了初步的研究成果（上图为中国科学院SELF格致论道讲坛所发布的陈小平演讲视频截图）。据该团队陈小平教授称，在10例采用疟原虫治疗的患者中，有3例取得了显著的疗效，可见肿瘤组织中的血管生长抑制，1例无效，另外6例的治疗效果尚在评估之中。该消息一经公布各方反应不一，有的感到特别兴奋鼓舞，认为癌症治疗取得了巨大的进展，但也有专家对该研究的疗效结果判定等方面的问题，提出了质疑。

在此，我们暂且放下各种情绪，仅从免疫学基础原理的角度，尝试客观地解开疟原虫治疗癌症之谜的答案。

首先，我们先简单回顾一下，广州团队使用疟原虫治疗肿瘤的一些具体细节。在研究中，研究者通过静脉注射的方式，向肿瘤患者体内注入2mL含有100万至500万个疟原虫的感染红细胞。

（图片来源于网络）

此后，患者就会出现隔一天一次的规律性发热，体温最高可达40℃。除了发热以外，这些病人中，还可能会出现轻微肝功能损害症状。每个治疗疗程约持续3到6个月，在疗程结束后，通过使用大剂量的青蒿素，将病人体内的疟原虫杀灭，结束治疗。

由此，我们可以得到疟原虫治疗肿瘤的第一个线索——发热。

其次，广州团队的专家也表示，使用疟原虫治疗肿瘤是受到了前人利用疟原虫治疗梅毒的启示。在青霉素发明之前，神经系统梅毒等晚期梅毒是严重威胁人类健康和生命的致命性疾病，有人利用疟原虫感染尝试治疗这些梅毒患者取得了一定的效果，并因此获得了诺贝尔奖。

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这是人类利用一种疟原虫感染治疗另一种疾病的尝试，所以我们可以得到疟原虫治疗肿瘤的第二个线索——疟原虫感染。

利用病原体感染治疗恶性肿瘤的尝试并非今人的首创，而是已经有了一百多年历史的“古老”方法。早在1893年，美国人威廉姆·科利就发现一些严重的细菌感染后，可以对肿瘤产生一定的治疗效果，具有减少肿瘤复发和延长肿瘤患者生存时间的作用。于是，他利用体外细菌培养的方法，提取出了细菌的毒素，即所谓的“科利毒素”，使用“科利毒素”也在很长一段时间内成为了肿瘤治疗的一种可行措施。

后来的研究表明，无论是细菌感染还是“科利毒素”治疗肿瘤，都是通过激发机体的免疫系统活化，产生抗肿瘤的免疫效应。在此，我们可以得到疟原虫治疗肿瘤的第三个线索——病原体激活免疫治疗肿瘤。

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与上述三个线索都有关联的物质虽然很多，但首先进入我们视线的就是一种被称为肿瘤坏死因子（简称为TNF）的人体免疫分子。

1975年，科学家在给接种了卡介苗（一种减毒的结核杆菌）的小鼠注射了细菌脂多糖（“科利毒素”的主要成分之一）后，在其血液中发现了TNF。研究表明，TNF是机体感染病原体以后，免疫系统产生一种具有多种免疫学功能的细胞因子。

首先，TNF具有升高体温的作用，是一种内生性致热源，即可以直接作用于机体下丘脑的体温调节中枢，升高体温的调定点，引起发热，也可以通过促进IL-1及IL-6等分子的产生，间接的作用于体温调节中枢，引起发热。

其次，TNF具有抗感染作用，是机体对抗各种病原体感染的重要免疫分子。在多种病原体感染性疾病中，均可以发现有TNF升高的现象。在疟疾病人中，TNF的升高也不例外，而且与病情呈一定的关联性。

同时，TNF具有直接杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤组织中血管生成的作用，而且可以通过激活机体T细胞等免疫细胞的功能进一步杀伤肿瘤细胞，发挥促进肿瘤组织坏死的生物学性效应，因此被称为肿瘤坏死因子。TNF具有的上述特点，与广州团队在疟原虫治疗肿瘤中报道的细节情况，基本上是相似的。

可以说，肿瘤坏死因子可能就是揭开疟原虫治疗肿瘤之谜的关键分子。

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另一方面，由于TNF具有一定的抗肿瘤效应，我国上海的一家企业早就开始生产重组改造的人TNF，并于2003年获得药监部门批准用于肿瘤的治疗。根据其说明书，该药在联合化疗治疗肺癌的应用中，44例患者中有14例获得了不同程度的效果，有效率约为31.8%，与这次疟原虫治疗癌症疗效差不多。这也是疟原虫治疗肿瘤可能与TNF有关的证据线索之一。

当然，由于疟原虫感染引起的免疫应答过程是非常复杂的，在使TNF升高时，还可以引起IL-1、IL-17和干扰素等等细胞因子的分泌和释放增加，而这些细胞因子本身或通过促进TNF的作用，也可以发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤的治疗。因此，TNF可能并不是疟原虫治疗肿瘤的唯一作用机制。

广州团队的专家称，利用疟原虫治疗肿瘤的灵感来自于该团队通过文献和流行病学的分析发现，疟疾的发病情况与肿瘤的发病呈负相关，即疟疾的高发区肿瘤的发病率较低，这与100多年前科利通过临床观察和文献调研发现，严重细菌感染与肿瘤的复发呈负相关，即发生严重细菌感染的肿瘤患者复发就越少。这些都是基于现象的观察，但这些“以毒攻毒以病克病”的“神方”，是否真的能够成为治疗肿瘤的有效方法，不仅还需要进一步的临床观察，也需要对其具体机制的进一步研究。

从目前的情况来看，疟原虫治疗肿瘤尚处于非常早期的阶段，还有很多尚不明确的问题，比如具体的疗效、适用的人群以及不确定的安全风险等等，所以，肿瘤患者在选择疟原虫治疗时，应该更加谨慎，认真全面地听取专家的意义，结合自身的具体情况，科学评估之后，再做出正确的决定。

需要引起大家注意的是，TNF具有诱导机体产生恶液质、引起炎症反应和高热、降低血压、组织损伤等多种副作用，在临床使用时，需要引起医生的关注。所以，疟原虫治疗肿瘤时，也需要对这些问题进行重视，出现严重反应时，要及时对症处理。

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随着现代生物医学的不断发展，治疗肿瘤的方法也不断推陈出新，面对眼花缭乱的各种肿瘤治疗新技术，肿瘤患者更应该保持一份谨慎的耐心和战胜疾病的勇气，科学慎重地选择治疗方法，在与肿瘤的斗争中取得胜利，获得健康幸福的生活。（文/北京大学基础医学院教授 王月丹）