力行心声丨家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病

FH是由于低密度脂蛋白在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可以分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子这四种类型，以杂合子型最为常见。杂合子型FH在总人群中的患病率约为1/137，患者的动脉粥样硬化进程加速5倍，较非FH患者的冠心病发病风险增加15倍；在早发心肌梗死患者中FH的患病率高达7.1%。纯合子型FH则是一种严重的罕见病，患病率在1/100万到3/100万，患者的动脉粥样硬化进展更早更快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。

FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）表达缺失或功能异常，使血清LDL无法在肝脏得到有效清除，进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，并在组织内过度蓄积，最终出现动脉粥样硬化等临床症状。目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等多个基因。其中以LDLR基因突变最为常见，该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。Apo B是LDLR的主要配体，该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。LDLRAP1是LDLR的衔接蛋白，该基因突变会导致肝脏摄取及运载LDL发生障碍。从遗传学角度讲，除单基因突变致病外，部分FH患者也可能是多基因突变的叠加效应所致。