成骨发育不全(OsteogenesisImperfecta，OI)又称脆性骨病或脆骨病，在1980s年代被确认，是一种遗传性疾病，其特点是骨骼容易断裂。

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下图能明显看出正常人和脆骨病人骨质的差异。

其他症状可能包括眼睛白色带蓝色，身高短，关节疏松，听力丧失，呼吸问题和牙齿的问题，严重程度可能从轻到重甚至能致命[1, 2]。大多数脆骨病患者（85%到90%）是由显性遗传缺陷引起的。大约10%到15%的脆骨病病例是隐性突变的结果，即父母不发病，但是携带有缺陷的遗传基因。根据基因分型至少有18种类型，其中I型最常见和病情最轻微（见下图）。

I型胶原是一种细胞外基质蛋白，具有两条α-1和一条α-2胶原链，形成三螺旋结构，如果前胶原链α1或α2的基因（即COL1A1和COL1A2）发生突变，导致I型胶不能合成，即发病为I-IV型脆骨病[2, 3]。胶原是骨骼、关节、皮肤、巩膜及牙床等组织的主要胶原成分，因而脆骨病患者常常出现这些部位的病变。下面是I型胶原示意图：

在啮齿动物脆骨病模型中，动物出生后，给予MSCs腹腔注射[4-6]、静脉注射[7, 8]，均可以导致骨质中胶原含量增加，骨强度提高，围产期死亡率降低，促进成骨细胞分化增强。只有少部分MSCs表达趋化受体CXCR4[9]，因此增强CXCR4的表达，就能促进MSCs归巢到骨髓，提高MSCs治疗小鼠脆骨病的效果[10]。

虽然在动物实验中能观察到极少数MSCs归巢到骨髓，但是MSCs治疗脆骨病的主要机制在于促进成骨细胞的分化成熟和抑制破骨细胞的活性，同时促进骨髓细胞分泌胶原蛋白[6]。

在III型脆骨病转基因小鼠子宫内注射人和小鼠MSCs（看下图自行补脑老鼠子宫），在骨骼中发现的人MSCs产生胞外骨结构蛋白——骨桥蛋白，显著降低中等严重程度III型OI小鼠模型的骨折发生率（减少三分之二）和骨骼异常[11, 12]。

脆骨病患者骨髓分离培养的MSCs，也同样出现COL1A1基因突变和低表达[13]，伴随着成骨分化减弱和成脂分化增强[14]。针对患者骨髓MSCs的COL1A1和COL1A2基因治疗，被寄予厚望[15, 16]。后来发现脆骨病患者亦出现非胶原蛋白基因的突变，从而增加了基因治疗的难度[17]。

目前，开展MSCs治疗脆骨病的临床研究，主要是两个团队，Horwitz团队和Le Blanc团队。Horwitz是著名的儿科医生，Le Blanc是著名的MSCs临床研究专家。

首个骨髓混合细胞治疗脆骨病儿童的临床研究由Horwitz医生主持，临床研究的结果在1999年发表在《nature medicine》杂志上[18]。简要的患者和治疗情况见下表。静脉注射骨髓混合细胞3个月后，病检发现由异体成骨细胞出现(总数的1.5%~2.0%)，而且出现有代表性的骨小梁结构，提示新生致密骨形成；与体重变化相似的健康儿童的预测值0到4克(中位数，0)相比，所有患者的全身骨矿含量都增加了21-29克(中位数，28)。这些改善与生长速度的加快和骨折频率的降低密切有关，尤其是治疗后6个月内尤为明显。

2001年Horwitz团队继续报道3名脆骨病患者的骨髓混合细胞治疗结果，发表在《血液》杂志[19]。从患者的信息表中，这次的3个患者中的2名也就是1999年的报道3名患者的2名；也是评价6个月后的治疗效果，这次评价指标比较少，只有增长速度、骨矿盐沉淀、骨折情况。这操作，也让人服服的。

2002年Horwitz团队又在《PNAS》发表一篇骨髓混合细胞治疗脆骨病的临床结果[20]。当然这次不能再利用之前的3名患儿了，事不过三嘛。这次是6名患儿，简要情况见下表。每个儿童接受两次异基因骨髓混合细胞输注。

6例患者中有5例植入一个或多个部位，包括骨、皮肤和骨髓基质，并在输注后6个月内生长速度加快。除1例患者在第二次输液后出现荨麻疹外，没有明显的临床毒性。但这次的6名患儿骨髓中出现的异体细胞不超1%，作者解释是这么低比例的存活细胞可能与患儿的免疫系统清除有关。

一直到2012年在《血液》发表第四篇干细胞治疗脆骨病的临床研究[21]。这篇文章依然是5名患儿，具体情况不详。因此第三篇文章提出免疫系统导致输入的骨髓混合细胞不能长时间存活，故本篇文章用去除了T细胞的骨髓混合细胞治疗脆骨病患儿。

但是文章更多篇幅是通过小鼠实验证明去除T细胞的不贴壁骨髓细胞（non-adherent bone marrow cells，NABMCs）治疗脆骨病的效果更优于骨髓MSCs，并提出MSCs改善脆骨病的机理在于分泌细胞因子间接促进骨骼生长。前2篇文章说骨髓细胞里面的MSCs发挥了治疗作用，这篇文章却反过来证明去除了MSCs的骨髓细胞（即不贴壁细胞）的疗效优于MSCs。

本小编实在理解不了这个逻辑，也不清楚这10年间他们发生了什么情况导致了这个反转。也许，大咖需要肯定——否定——肯定这个成长逻辑顺序吧。

Horwitz团队开展的干细胞治疗脆骨病的临床研究，自2012年的文章发表后，至今未见新的成果报道。也许在憋大招，也许就这样了。谁知道呢？！

Le Blanc团队在MSCs的临床研究和基础研究方面都有杰出的建树，尤其是GVHD的临床研究结果总能在《柳叶刀》发表。Le Blanc团队的干细胞临床研究真的是用培养纯化后的MSCs，而不是用骨髓干细胞这样的混合细胞群体。

2005年发表Le Blanc团队和Horwitz合作开展经过培养的MSCs治疗脆骨病的临床研究的成果[22]。给确诊为脆骨病的32周胎儿经子宫内脐静脉注射MSCs治疗。骨骼矿化3个月时为年龄匹配对照组的48%，12个月时为56%，22个月时为76%。患儿出生后9周龄时，骨检XY染色体检测发现异体细胞只占0.3%。

2014年Le Blanc团队发表治疗脆骨病的第二篇文章[23]，这次的临床研究没有和Horwitz合作。在新加坡、瑞典、加拿大三国招募了三个脆骨病患者，其中加拿大患者C是作为对照；患者A（8岁2个月）和B（1岁7个月）均是在综合治疗的基础上，接受2次异体健康MSCs治疗（具体情况见下表），使得患者的增长速度加快，没有出现新的骨折[23]。

患者A和B的第一次MSCs治疗均是在怀孕的31周子宫内注射。第一次MSCs治疗9个月后，在患者A的骨质和骨髓总细胞中的7.4%和成骨细胞的0.3%来源于输入的异体MSCs[22]；6年后就找不到异体MSCs的存在[23]；在第二次MSCs治疗9个月后，在骨髓中发现极少数的MSCs（约为骨髓细胞总数的0.003%）[4]。

Le Blanc团队可能意识到患者A的两次MSCs治疗时间相隔较远（8年多），因此在患者B的治疗中，两次MSCs相隔的时间为19个月。患者B的长期疗效还在继续观察。 

总的来说，目前还没有治愈脆骨病的方法。常规治疗包括生长激素治疗，静脉和口服药物双膦酸盐等，常常因为骨折而需要多次手术治疗。基因疗法能修复突变的基因，从而彻底治愈脆骨病，但是路漫漫其修远兮。

干细胞疗法旨在通过在发育早期引入健康细胞来预防脆骨病导致的畸形和死亡，甚至使外源性细胞回到骨骼中并促进骨形成，从而降低疾病的严重程度；临床骨病理检测显示异体外源性干细胞（MSCs）并不能在患者体内长期存活。

因为脆骨病发病率很低，属于罕见病，但一旦发病，将给患儿和家庭带来极大的痛苦和麻烦。虽然目前干细胞治疗脆骨病的研究不多，但从有限的研究中，我们也能看到干细胞能发挥很不错的治疗效果，至少能明显减少骨折发生率和死亡率，促进患儿骨骼系统的发育，从而提高患儿的生活质量，减少患儿痛苦和家庭负担。即使是罕见病，也不该放弃！

来源：间充质干细胞

编辑：暖手同学

作者：东海先生

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