癌细胞还能继续猖狂吗？这家公司要预测癌细胞的抗药性

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封面图自 Gavilán Biodesign

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“几年前，我的母亲患上了胰腺癌。其时她治疗失败，我们在一周内看了大约五位大夫，所有大夫都一筹莫展。眼看着一各种治疗方案不再有效、她的癌症络续恶化，我们感应稀奇无助。

这段履历让我在回到杜克大学后，络续思虑什么手艺能够解决这个问题。就在那时，我到场了杜克大学的 Donald Lab、碰到了配合创始人，才有了今天的 Gavilán Biodesign。”

这是 Gavilán Biodesign 的配合创始人之一 Marcel Frenkel 在接管硅谷洞察独家采访时，敷陈我们的一段故事。这段履历让他及他的配合创始人们下定决心，寻找解决细胞抗药性的法子。

（作为硅谷生物科技孵化器最新孵化的一批公司

Gavilán Biodesign 表态 demo day）

现有方式：或与救命药擦肩而过

不少人对癌症等恶疾的抗药性都有所耳闻：一种药正本用得好好的，但几个月后病毒发生突变，对其发生抗药性，病情再次失控。现有方式是：在病毒发生抗药性后，科学家们再另找一种新法子、研发出一种新药，以期能再次掌握住病毒。

是以，人类在与癌症等病症交锋时，一向显得很被动：新一代的按捺剂老是在试图解决前几代中显现的突变，并且一旦最新的按捺剂失效，又要重头来过。因为病毒的耐药性无法展望，即使是最初结果很好的药物，也很或者在几个月后失败。

Marcel 敷陈硅谷洞察，每个试图治疗癌症或流行症的制药公司，其实都面临同样问题：究竟若何才能确保他们研发出来的药物持久有效、而不是只有效一段时间？

而这，恰是 Gavilán Biodesign 意图解决的问题。Gavilán Biodesign 的方针，是斥地出可以破解、展望癌细胞发生抗药性的手艺，让药品比癌细胞变异快上一步，以改善癌症预后。

什么才叫“制造出一种很好的药物”？Marcel 认为，归根结底，一款有效的好药要可以 “准确地竖立原子间互相感化” 。生物学中没有静止不动的器材，而在活细胞中，卵白质外形络续转变、络续振动和移动。这意味着药厂需要去模拟一个络续活动着的、无时不刻动来动去的、互相感化的分子，而不是其某一瞬间的静态图。

为了更好地阐述这个问题，Marcel 带我们来到了药物设计范畴的纳米空间：这个空间有多小呢？其权衡距离的单元单子只有十分之一纳米（1纳米约为4倍原子巨细，比单个细菌的长度还要小得多）。

在这个模拟动图里，这些探针点显露的，是药物与卵白质之间的接触与互相感化。因为空间太小、太精美，即使最微小的活动也是一款药物成功或失败、有效或无效的分边界。

（Gif 截自 IndieBio）

难上加难的是，别忘了这所有一切 —— 药物、卵白质 ——都在络续活动，而不是连结静止不动的，这给药物设计师们带来了更大的挑战。

Gavilán：让新药比变异病毒快一步

在这一挑战眼前，有些制药公司选择了一种相对简洁粗鲁的方式：只设计针对静态构造下的药物、或选出几种药物与卵白质或者的动态与位置设计药物。今朝为止，Gavilán Biodesign 是独一一个模拟一连活动的药物设计公司。

Gavilán 使用机械进修，在多个自由度上竖立一连的天真性。Marcel 举了个例子：若是说其他公司的药物设计体式是截取一个活动物体的瞬间快照、以其为根蒂研发新药的话，Gavilán 则是在捕获视频。其他人筛选的是原子分子库，Gavilán 则从片段中进行设计，从新构建新的分子，这些分子是专门为某药物设计方针而定制的幻想分子，往往有更好的治疗究竟。

Gavilán 用 “捕获整段视频” 的法子寻找下一种或者药物的另一个优点是，与只寻找 “瞬时快照” 式的药物研发体式比拟，Gavilán 相较之下更不轻易错过一个或者的治疗方式。

“我们一向在吃力吃力寻找的灵丹妙药，或者只是一个极为微小的卵白质活动，但若是只以 ‘顺时快照’ 的法子寻找药物，很有或者就会错过它。”

好比鄙人面这个模拟动图里，Gavilán 用一连活动来正确展望红色显露的抗性突变，同时使用其基于片段的药物发现手艺，来设计药物以战胜细胞抗药性。最终，Gavilán 找到了一块没有精巧抗性突变的片段。在这个根蒂之上，Gavilán 进一步改善药物，以增加其亲和力（affinity）及特异性（specificity）。

（Gif 截自 IndieBio）

“这是今朝另外公司无法做到的事情。Gavilán 设计的药物不光能针对其时的靶点，还能针对该靶点在将来或者发生的所有转变，是以能够从基本上霸占该种疾病。”

Gavilán 运用 “低残差机械进修”（low-residual machine learning）、及具有高度天真的基于物理的能量模型，以及数学上经由验证的算法去解决这个问题。另外药厂必需在正确建模或速度之间做出选择，而 Gavilán 则能够两者兼顾。

用黑科技 “大海捞针” 

要想和癌细胞抢占先机，天然十分有挑战。Gavilán Biodesign 的背后，运用了一系列 “黑科技”。

好比他们运用的手艺之一，叫做 “physics-based modeling”，基于物理的建模。基于物理的建模是一种和其他传统意义上的 AI 颇有分歧的人工智能。我们知道，练习传统意义上的 AI 方式是，喂给 AI 一组练习数据，让 AI 进修这些数据、找出个中纪律。而基于物理学的建模正如其名字所提到的、是根植于物理学的一种建模体式。

Gavilán Biodesign 使用最进步的物理能量函数，后者在 Gavilán 的模型中，可以揭示原子间的互相感化。Marcel 敷陈硅谷洞察，这些基于物理学的模型今朝已在制药行业中取得了伟大成功，并且它们有时可以展望出非常正确的究竟。

基于物理学模型的一大优点是，它能在分歧方针、分歧治疗体式间，都包管必然水平的正确度 —— 岂论此前有没有针对这种疾病的数据、人类此前对这种疾病认识何等有限。

换句话说，这种体式不受制于我们人类对该种疾病之前的认识水平，岂论是针对某种我们已有大量数据的疾病，照样针对全新的、从未见过的病毒，这种方式都能有效工作。

“Gavilán Biodesign 的 AI 基于一种被较量机科学家们称为 “可证实” （provable）的算法。这意味着，当我们采集样本、构建我们的机械进修时，我们能经由对化学及组织空间的大量搜刮找出一种最有进展的解决方案，并且因为其基于物理模型，是以正确机能够包管。” Marcel 增补道。

在这种情形下，其 AI 的正确性是可以被用数学体式证实、验证出来的。是以尽管有时需要搜刮的内容非常多，Gavilán Biodesign 的 AI 也能在搜刮数百万亿个序列后、“大海捞针” 地找出最有进展的解决方案。

今朝，Gavilán 奇特的展望细胞抗药能力，已在 17 种抗癌药物、及多种抗生素中获得了施展与验证。

就在前不久，Gavilán 与位于美国马里兰州的一家疫苗研究中心合作，想从新设计一款匹敌 HIV 病毒的抗体。该疫苗研究中心在与 Gavilán 合作前，已有一款可以中和 179 个临床相关 HIV 病毒组里，大约 68％ 的病毒组的抗体。

与 Gavilán 合作后，他们配合设计出的新一代抗体，不光效力高 5 倍，并且还把有效性从之前的 68% 提高到了 90％ ——别忘了，HIV 病毒的抗药性是非常壮大的，在 HIV 病毒这种抗药性如斯壮大的病毒眼前，这种提拔更显可贵。今朝，该抗体已在进行 9 项临床试验（硅谷洞察注：在漫长的药物研发过程中，能进入临床试验的候选药物凤毛麟角，因而被视为一大里程碑）。

据 Marcel 透露，今朝 Gavilán 既与合作伙伴配合设计药物—— 就在上周，Gavilán 公布其将与世界十大制药公司之一配合开展初步研究 —— 同时，Gavilán 也在公司内部进行自力的药物研发。

令人另眼相看的是，取得这一系列成就的 Gavilán Biodesign，其实是一家非常年青年头的公司，成立甚至不到一年：2018 年 12 月成立后，团队仅用了几周时间，就设计出了第一款药物；仅用了三个月多一点的时间，就起头获得实验验证时。对传统的新药研发范畴来说，如许的速度弗成想象。

这种速度或许来自其背后团队扎实的经验及学术配景。硅谷洞察从其官网认识到，这支来自美国杜克大学 （Duke University）的团队科研履历十分雄厚：不光团队成员均有大量相关经验，并且团队自己之前也有一长串成功项目傍身。

Marcel 在采访结尾时提到，对于成立尚不足一年的 Gavilán Biodesign 来说，个中历久的方针是竖立更多合作伙伴。“当合作伙伴用我们的方式做实验、并取得积极究竟的时候，我们绝对会好好庆贺一下，因为它证实了我们的方式在将来真的有能力匡助患者。” 

人类自降生的第一天起，就从未住手过与各类疾病的络续博弈。在这场博弈里，我们虽然偶有胜利，但总被病毒细胞牵着鼻子走，显得十分被动。或许借助着像 Gavilán Biodesign 如许的最前沿手艺，有朝一日我们终于能比病毒跑快半步。

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