肿瘤免疫治疗的“双刃剑”—细胞自噬 |肿瘤周刊

肿瘤周刊（第37期） [原文来自：www.ii77.com]

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细胞自噬是一种进化上保守的分化代谢过程，它在肿瘤形成和治疗中饰演着双重脚色，是以研究细胞自噬有着重大的理论意义和医用价格。因为自噬可在应激前提下供应氨基酸等细胞营养成分给肿瘤，有或者会促进肿瘤生长。细胞自噬的能力会因癌症相关的突变而降低，所以癌细胞更轻易比正常细胞实现大量自噬阻滞。跟着对细胞自噬机制、肿瘤发生与自噬关系研究的络续深入以及基因手艺的飞速成长，肿瘤自噬相关新药物络续显现，自噬作为一种新兴的肿瘤治疗靶点将越来越受到正视，固然体内自噬调控机制仍未彻底清楚，但相信细胞自噬相关药物的研究对于将来人类生命科学的提高有着主要意义。

自噬按捺剂——骨血瘤免疫治疗的曙光

Biomaterials[IF:10.273]

① 法式性灭亡配体（PD-L1）表达升高导致抗肿瘤免疫功能损失，严重限制了肿瘤免疫治疗的结果；② 该研究实施了肿瘤切除和牛血清白卵白锌酞菁诱导光动力疗法（PDT）的结合方案，PDT组在两种骨血瘤细胞系中的侵袭性均显着降低；③ PDT诱导的肿瘤细胞中ROS的发生与线粒体无关，并且发现BZ-PDT可以诱导溶酶体损坏，促进自噬启动；④ PDT结合自噬对远端肿瘤转移具有免疫细胞毒性，CD8染色究竟显露，PDT+3-MA组全身免疫回响激活，而PDT组仅部门激活。

Autophagy inhibitor enhance ZnPc/BSA nanoparticle induced photodynamic therapy by suppressing PD-L1 expression in osteosarcoma immunotherapy
02-01, doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.11.019

【主编考语】该研究表明，PDT结合多种治疗方式作为骨血瘤治疗策略具有广宽的应用前景。（@叶开）

自噬按捺剂和肺癌的关系——是敌照样友？

Autophagy[IF:11.059]

① 自噬的过度激活是肿瘤对放化疗发生耐药性的原因之一；② CA-5f可诱导腺癌（A549）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）空泡化，上调自噬体数量；③ CA-5f既不影响溶酶体的水解功能，也不影响溶酶体数量，活性氧生成不是CA-5f按捺自噬通量的原因；④ CA-5f可按捺细胞骨架和膜泡转运卵白的表达，对A549细胞的细胞毒性高于HUVEC细胞，CA-5f诱导的细胞凋亡和坏死需要活性氧的生成；⑤ CA-5f可以按捺肺腺癌异种移植物增殖，按捺体内自噬通量。

Identification of compound CA-5f as a novel late-stage autophagy inhibitor with potent anti-tumor effect against non-small cell lung cancer
03-01, doi: 10.1080/15548627.2018.1511503

【主编考语】进一步研究CA-5f结合某些诱导自噬的化疗药物的抗肿瘤感化将具有主要意义。（@叶开）

来曲唑治疗欠妥往往弊大于利！

The Lancet Oncology[IF:35.386]

① 该研究共纳入3966例曾行使芬芳化酶按捺剂治疗的乳腺癌患者，随机分为来曲唑（L）组（n=1983）和抚慰剂（P）组（n=1983）;② 来曲唑对无病生存期无显著改善，P组7年无病生存率为81.3% ，L组为84.7%；③ 两组中常见3级不良事件（AEs）有关节痛（P组47例，L组50例）和背痛（P组44例，L组38例）；④ P组常见4级AEs为血栓（8例），L组常见4级AEs为尿路传染、低钾血症和左室收缩功能障碍（4例）。⑤ 共显现21例治疗相关严重AEs（P组8例，L组10例）。

Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial
2018-11-30, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30621-1

【主编考语】该研究究竟表明，在向任何早期乳腺癌患者介绍这种治疗之前，需要细心评估耽误来曲唑治疗的风险和潜在益处。该评估应包罗患者和肿瘤的特征，显现的并发症，关于骨密度的信息，以及在乳腺癌治疗的最初5年内对芬芳化酶按捺剂治疗的耐受性。（@叶开）

揭秘前列腺癌耐药的治疗靶点——RBX1

Nature Communications[IF:11.878]

① 编码RNA聚合酶II催化亚基（RNAP2）的POLR2A基因包含在63%转移性去势耐药前列腺癌（CRPC） 的17p缺失区中；② 17p杂合缺失导致CRPC细胞对泛素E3保持酶（RBX1）的选择性依靠；③ RBX1经由K63保持的泛素化激活POLR2A，从而提高RNAP2介导的mRNA合成；④ 按捺RBX1可削减鹅膏蕈碱α-amanitin的有效剂量，实现更好的细胞杀伤效应；⑤ 17p杂合缺失使人CRPC对按捺POLR2A和RBX1具有治疗懦弱性，按捺RBX1可使CRPC对鹅膏蕈碱抗体偶联物治疗的敏感性增加。

Heterozygous deletion of chromosome 17p renders prostate cancer vulnerable to inhibition of RNA polymerase II
2018-10-22, doi: 10.1038/s41467-018-06811-z

【主编考语】该研究发现RBX1是一个潜在的用于治疗携带17p杂合缺失的转移性去势耐药前列腺癌靶点。（@叶开）

抗PD-1抗体作为胶质瘤新辅助疗法或有助治疗

Nature Medicine[IF:30.641]

① 在手术前接管派姆单抗的新辅助疗法能够显著改善胶质母细胞瘤患者总生存期和无进展生存期；② PD-1抗体阻断新辅助疗法能够诱导肿瘤微情况中免疫细胞激活，并按捺肿瘤细胞细胞周期相关基因转录活性；③ 接管PD-1抗体阻断新辅助疗法后，复发性恶性胶质瘤局部PD-L1和CD8阳性T细胞浸润增多；④ PD-1抗体新辅助疗法能够协调局部和全身T细胞应答；⑤ 经由PD-1抗体新辅助疗法后，患者外周血中CD4 T细胞PD-1表达下调，CTLA-4表达上调。

Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma
03-01, doi: 10.1038/s41591-018-0337-7

【主编考语】有研究表明，在非小细胞肺癌和黑色素瘤中，即使PD-L1较低，在常规治疗之前赐与病人抗PD-1抗体的免疫治疗，能够改善病理回响，形成有助于免疫治疗的肿瘤微情况。（@叶开）

帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+芬芳酶按捺剂一线治疗晚期乳腺癌结果显著！

Journal of Clinical Oncology[IF:28.245]

① 人表皮生长因子受体（HER2）与雌激素受体的双向干扰可诱发耐药；② 该研究对曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+芬芳酶按捺剂一线治疗HER2阳性和激素受体阳性转移或局部晚期乳腺癌患者进行了评定；③ 该研究共纳入258例乳腺癌患者，除内排泄治疗，之前尚未接管全身治疗；④ 帕妥珠单抗与无帕妥珠单抗组比拟，中位无进展生存离别为18.89和15.80个月，复发和灭亡风险削减35%；⑤ 两组严重不良事件离别占33.1%和19.4%，≥3级不良事件离别占50.4%和38.7%。

First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive and Hormone Receptor-Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial
2018-10-01, doi: 10.1200/JCO.2017.76.7863

【主编考语】该研究表明帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+芬芳酶按捺剂能够有效治疗HER2阳性转移或局部晚期乳腺癌，不良事件与既往帕妥珠单抗+曲妥珠单抗研究相似。（@叶开）

生物医学材料在精准医疗范畴的应用

Biomaterials[IF:10.273]

① 行使分子成像手艺，诊疗生物材料能够实现方针可视化，监测载体的效率以及肿瘤部位的治疗回响；② 在肿瘤靶向设计的诊疗生物材估中，凭据受体靶向类型分为（1）基于遗传信息（2）非靶向轮回 （3）可激活（4）人工受体；③ 诊疗生物材料可分为酸性pH响应型，酶响应型，氧化还原响应型，缺氧响应型和外部刺激响应型；④ 诊疗生物材料临床转化前亟需解决动物模型代表性差，组织微情况差别不显著，化学合成、后润饰和纯化步伐复杂等问题。

Theranostic designs of biomaterials for precision medicine in cancer therapy
05-10, doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.05.018

【主编考语】特异性和回响敏感性的提高将使诊疗更接近临床转化，为人类患者供应更正确的治疗究竟展望。（@叶开）

无需打静脉，乳腺癌靶向药能够实现皮下打针了？

JAMA Oncology[IF:22.416]

① 该研究共纳入596例ERBB2阳性乳腺癌早期患者。这些患者首先接管8个周期化疗，然后随机接管3周曲妥珠单抗，并在术后接管10个周期曲妥珠单抗；② 中位随访5.9年发现，皮下和静脉组无事件生存率和总生存率沟通；③ 两组中达到完全病理完全缓解（tpCR）患者的无事件生存率邻近，在新辅助治疗后仍有残留疾病患者的无事件生存率也较为相似；④ 两组不良回响发生率均较高，同时两组3级或以上不良回响发生率邻近；⑤ 两组心脏不良回响的发生率均较低。

Subcutaneous vs Intravenous Trastuzumab for Patients With ERBB2-Positive Early Breast Cancer: Final Analysis of the HannaH Phase 3 Randomized Clinical Trial
04-18, doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0339

【主编考语】靶向HER2的曲妥珠单抗是ERBB2/HER2阳性乳腺癌患者的主要治疗药物，与静脉打针曲妥珠比拟，皮下给药的曲妥珠具有缩短治疗时间缩短、节约医疗保健资源、轻易患者并更轻易被患者接管等优势。（@叶开）

图卡替尼结合T-DM1靶向治疗HER2阳性乳腺癌结果喜人！

JAMA Oncology[IF:22.416]

① 对于乳腺癌患者，采用曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）治疗后，治疗选择有限；② 该临床试验纳入57例接管过曲妥珠单抗和一种紫杉醇药物治疗的ERBB2/HER2阳性转移乳腺癌成年患者；③ 图卡替尼的最大耐受剂量为300mg，每日2次；④ 接管最大剂量的患者显现的不良事件包罗恶心，腹泻，疲倦，鼻衄，头痛，吐逆，便秘，以及食欲减退；⑤ 大部门不良事件为1或2级，3级及以上毒性回响包罗血小板削减症和肝脏转氨酶升高。

Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial
2018-09-01, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.1812

【主编考语】在本研究中，图卡替尼结合T-DM1具有可接管的毒性，并显露了转移性乳腺癌患者在有或无脑转移的情形下具有初步的抗肿瘤活性。（@叶开）

抗癌药物弗成乱吃！

Cancer Treatment Reviews[IF:8.332]

① 多种药物之间互相感化（DDIs）或者会限制CDK4/6按捺剂的治疗结果；② 周期卵白依靠性激酶4/6（CDK4/6）按捺剂可调控肿瘤微情况，导致免疫细胞活化和肿瘤消灭；③ DDIs可显著改变CDK4/6按捺剂的药代动力学特征，从而影响其平安性；④ CDK4/6按捺剂可引起嗜中性白血球削减等血液不良回响;⑤ 在服用阿贝昔库的患者中，血液毒性和腹泻的发生率离别低于帕博西尼和瑞博西林，而服用瑞博西林后的肝功能非常发生率高于帕博西尼或玻玛西林。

Drug-drug interactions in breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors
01-18, doi: 10.1016/j.ctrv.2019.01.006

【主编考语】因为肿瘤治疗的复杂性，需要临床药理学家和肿瘤学家介入对患者进行最佳治疗。（@叶开）

一种能有效按捺乳腺癌生长和扩散的特别卵白被发现

Cancer Research[IF:8.378]

① 该研究探究了Nischarin在外泌体释放过程中的主要功能，外泌体可经由调控肿瘤微情况影响肿瘤的发育、进展及转移；② Nischarin可以调节细胞吸附并改变外泌体特征，削减乳腺癌细胞的活动性和粘附性；③ 将乳腺癌细胞和Nischarin阳性细胞的外泌体进行共培育会按捺肿瘤生长和肺转移；④ 表达Nischarin的肿瘤排泄的外泌体可以按捺肿瘤生长；⑤ Nischarin只有一个等位基因的表达可以增加外泌体的排泄，而Rab14活性调节了外泌体的排泄和细胞的生长。

Exosomes from Nischarin-Expressing Cells Reduce Breast Cancer Cell Motility and tumor growth
01-11, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0842

【主编考语】该研究证实外泌体或许能作为一种载体来匡助运输药物，将表达Nischarin的外泌体与响应药物连系有望有效治疗乳腺癌患者。（@叶开）

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