CICI 2019 | 梁岩：临床研究为心血管疾病带来的抗凝治疗革新

循证医学证据链

在完整循证医学证据链中，经由随机对照研究（RCT）获得阳性究竟，从而改变指南的相关介绍，并在后期真实世界临床研究中验证RCT究竟、完美临床实践，在这过程中或者会提出新的临床问题，涉及新的RCT研究，整个临床实践就以此流程轮回来去成长。

NOAC在房颤卒中预防中的疗效与平安性

房颤对患者的风险较大，可使脑卒中风险增加4～5倍，跨越20%的脑卒中患者由房颤所致，80岁以上脑卒中患者中跨越30%由房颤所致。维生素K拮抗剂（VKA）固然可有效预防脑卒中，但仍存在诸多局限，例如监测国际尺度化比值（INR）、调整剂量等。NOAC可战胜传统抗凝局限，无需常规监测INR，无需频仍调整剂量，与药物食物互相感化较少。

RELY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE TIMI-48为NOAC房颤预防卒中的4个大规模临床研究（Figure 1），个中RELY研究对照了110 mg、150 mg达比加群与华法林在削减卒中和体轮回栓塞方面的疗效，究竟显露达比加群在终点事件上具有优势；随后ROCKET AF研究和ARISTOTLE研究也逐渐开展，两个研究均采用双盲和双模拟，以及剂量调整体式；ENGAGE TIMI-48研究总结了上述研究的经验和教训，对照了30 mg、60 mg艾多沙班与华法林的疗效，并进行了随机研究时代和随访时代的剂量调整，该研究更接近临床需求。 

Figure 1

ROCKET AF Ⅲ期研究设计显露，该研究为随机、双盲、双模拟、事件驱动性国际多中心大型临床研究，纳入1,178个中心和14,264例非瓣膜性房颤卒中高危患者（CHADS₂＞2分），随机分为20 mg利伐沙班组和华法林组，首要疗效终点为卒中或体轮回栓塞，首要平安性终点为大出血；经治疗590天、随访707天后发现（Figure 2），在方案人群中，利伐沙班组相较于华法林组可以显著削减卒中和体轮回栓塞（1.7% vs 2.2%；HR=0.79；95%CI 0.66-0.96；非劣效性P＜0.001）；在经由治疗人群中，利伐沙班组和华法林组的终点事件发生率离别为1.7%和2.2%（HR=0.79；95%CI：0.65-0.95；优效P=0.01）。该研究结论认为，利伐沙班在预防房颤患者发生卒中和体轮回栓塞事件上不劣于华法林。

Figure 2

其他NOAC在房颤抗凝范畴的循证证据均表清楚NOAC的优势（Figure 3），例如RELY研究显露，110 mg达比加群与华法林疗效相似，但大出血事件发生率显着低于华法林，150 mg达比加群疗效优于华法林，但大出血事件发生率与华法林相似。ARISTOTLE研究显露，阿哌沙班在疗效和出血风险方面均优于华法林。ENGAGE AF-TIMI研究显露，艾多沙班与华法林疗效相似，但激发的出血风险显着低于华法林。

Figure 3

NOAC在房颤归并PCI/ACS人群抗栓治疗上的索求

PIONEER研究证实了利伐沙班+P2Y₁₂ 受体抑制剂的双联疗法相较于VKA+双联抗血小板治疗（DAPT）的三联疗法，显著降低了大出血风险，同时证实了利伐沙班2.5 mg bid+DAPT可显著降低出血风险。REDUAL研究显露达比加群+P2Y₁₂受体抑制剂的双联疗法相较于VKA+DAPT的三联疗法，显著降低了大出血风险，验证了治疗剂量达比加群+单抗血小板可显著降低出血风险，同时证实了两个达比加群治疗剂量组的疗效相加后与华法林比拟，在终点事件上也达到了非劣效性。AUGUSTUS研究证实了阿哌沙班在降低出血风险方面优于VKA，且疗效不劣于VKA，同时明确了阿司匹林在此类人群中无额外疗效但增加了出血风险。

NOAC在冠芥蒂抗栓治疗方面的索求

今朝的尺度抗血小板治疗方案仍不充裕，依然存在较高的残存血栓风险，是以部门临床医师认为，对于潜在较高获益人群急需竖立新的或增加治疗手段。

REDEEM研究显露，在急性冠脉综合征（ACS）患者行双联抗血小板治疗的根蒂上，加用了达比加群后，究竟提醒，达比加群剂量的增加可导致出血风险的增加。APPRAISEⅡ期和Ⅲ期研究究竟提醒，阿哌沙班剂量增加，可导致出血风险的增加，且未能显着降低复发性缺血事件。ATLAS ACS-TIMIⅡ期和Ⅲ期研究究竟提醒利伐沙班剂量的增加，可导致出血风险增加，但未增加致死性出血；因为该研究加用了2.5mg bid利伐沙班，显著降低了首要复合缺血事件，是以2013年欧洲药品治理局（EMA）核准了小剂量利伐沙班用于ACS的二级预防。COMPASSⅢ期研究显露，2.5 mg bid利伐沙班+阿司匹林与纯真阿司匹林比拟较，虽增加了出血风险，但未增加致死性出血，且显著降低了首要复合缺血事件；2018年EMA和美国食品药物监视治理局（FDA）核准了2.5 mg bid利伐沙班用于不乱性冠芥蒂（CAD）/四周动脉疾病（PAD）患者的治疗。

NOAC在心衰患者抗凝治疗方面的索求

在当前最佳治疗策略下，心衰治疗尚未知足临床需求，心衰患者仍残留较高的发病和灭亡风险，既往临床研究也未证实抗凝治疗（WARCEF研究）在改善心衰患者预后方面的疗效。因为心衰患者血栓事件风险较高，NOAC在心衰治疗中的疗效和平安性仍需循证医学证据验证。

COMMANDER HF研究是一项随机、双盲、事件驱动的多中心研究，为对照口服利伐沙班与抚慰剂在CAD归并心功能不全患者发生失代偿性心衰后的有效性和平安性，纳入5,000例患者随机分为2.5mg bid利伐沙班组和抚慰剂组，随访15～45天；究竟发现（Figure 4），在首要疗效究竟方面，2.5mg bid利伐沙班相较于抚慰剂组未能降低全因灭亡、MI、卒中的复合终点；在平安性究竟方面，2.5mg bid利伐沙班未增加致死性和致残性的要害器官出血，但增加了国际血栓和止血学会年会（ISTH）界说的大出血事件。

Figure 4

COMPASS HF研究纳入不乱性冠芥蒂归并心衰患者，心功能为Ⅰ～Ⅱ级，将心功能Ⅲ～Ⅳ级清扫在外；COMMANDER HF纳入失代偿性心衰患者，大部门患者心功能为Ⅲ～Ⅳ级。在两项研究中，2.5 mg bid利伐沙班均能削减卒中和心梗事件；但2.5 mg bid利伐沙班未能在COMMANDER HF研究中削减泵衰竭导致的灭亡终点事件。

关于NOAC在心衰范畴的研究，相关启迪提醒：（1）抗凝治疗对分歧冠芥蒂归并心衰的患者感化完全分歧，须细心分辨患者的心衰特征后，再决意是否选择小剂量抗凝治疗；（2）近期因非缺血性失代偿心衰急性发生就医的患者，因为以泵衰竭为首要灭亡原因，较难从抗凝治疗中获益；（3）在COMPASS研究中，利伐沙班能使不乱性冠芥蒂归并慢性心衰患者获益，解说其可以降低动脉粥样硬化血栓性事件，且具有血管珍爱感化。

总 结

综上所述，NOAC的系列研究取得了如下功效：ROCKET AF等研究奠基了NOAC在房颤卒中预防方面的地位；COMPASS研究将小剂量利伐沙班+阿司匹林作为冠芥蒂/外周动脉疾病抗栓治疗的主要选择；COMMANDER HF研究激发了非缺血失代偿性心衰归并CAD患者的进一步治疗思虑，认为抗凝治疗在这类患者中似乎并不克获益。