▎药明康德/报道今日,Moderna公司举办了一年一度的研发日(R&D day)运动。提到Moderna公司,人人或者并不生疏,这家生物医药范畴的“独角兽”曾经创下生物科技范畴最大IPO的记载。该公司的mRNA药物斥地..代表着一种全新的治疗模式。然而,使用mRNA作为治疗手段还处于起步阶段,每年一度的研发日是Moderna公司显现这一治疗模式潜力和可行性的好机会。Moderna公司在本年的研发日上发布了两项主要进展,个中包罗首款全身性mRNA疗法在临床试验中获得的积极究竟。今天,药明康德内容团队将与读者分享Moderna研发日上该公司介绍的最新研动员态。
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能够想象,在斥地一种全新治疗模式时会有好多风险,Moderna公司的研发策略是针对mRNA在分歧疾病范畴的应用,斥地分歧的手艺模式(technology modalities),在每个手艺模式中同时进行多个研发项目,避免“把鸡蛋放在统一个篮子”里的风险。今朝该公司斥地的手艺模式有6种,离别为预防性疫苗,癌症疫苗,肿瘤内癌症免疫学,局部再生性疗法,全身性排泄疗法(systemic secreted therapeutics),和全身性细胞内疗法。这6个手艺模式包含了22项研发项目。该公司的研发负责人在研发日上着重介绍了几项获得里程碑进展的研发项目。
Moderna的预防性疫苗板块中包含了8个研发项目,旨在预防的疾病包罗流感病毒、寨卡病毒(Zika)、呼吸道合胞病毒(RSV )、大小胞病毒(CMV)和基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)等病毒传染。Moderna认为,使用mRNA作为病毒疫苗具有多种优势,包罗:mRNA疫苗可以模拟病毒的自然传染过程来激活免疫系统,可激发潜在更强力的免疫回响。
多个mRNA能够被包装在统一款疫苗中,提高疫苗的适用性。
mRNA疫苗的发现和生产与卵白疫苗比拟更为敏捷,对突发风行性传染能够更快作出应对。
分歧的mRNA疫苗能够使用统一生产步伐和举措来进行。
今朝,该公司已经有6款mRNA疫苗在1期临床试验中显露出平安性和免疫原性。在研发日上,该公司着重介绍了大小胞病毒(CMV)疫苗的研发进展。CMV病毒属于疱疹病毒家眷,这一病毒传染平日症状稍微或许没有症状,世界上大部门成人都被CMV传染过,它能够一向隐蔽在宿主的细胞内。然而,世界上1/150的新生儿会显现先本性CMV传染,它是造成先天缺陷的首要传染性原因。大约20%受到传染的婴儿会发生历久缺陷,25%受到传染的婴儿会显现听力损失。值得注重的是,曾经受到过传染的成人身体中发生的免疫力还不足以包管生下的孩子不显现先本性CMV传染。是以,母亲们需要一款CMV疫苗,在怀孕之前,激发免疫系统彻底消灭体内的CMV。Moderna斥地的mRNA-1746是一款由6种mRNA组成的CMV疫苗,5种mRNA编码CMV与细胞膜连系的五聚体复合物的分歧亚基,一种mRNA编码糖卵白B(gB)。这些卵白对CMV传染上皮细胞和成纤维细胞非常主要。mRNA-1647旨在激发对这些卵白的免疫回响,从而预防CMV传染。在研发日上发布的中期究竟表明,在1期临床试验中,mRNA-1647在血清阴性(seronegative,表明尚未受到CMV传染)和血清阳性(seropositive,表明曾经受到过CMV传染)患者中,都激发了中和抗体的发生。中和抗体发生的水平具有剂量依靠性。主要的是, mRNA疫苗激发的中和抗体水平显著跨越天然CMV传染激发的抗体水平。在CMV血清阴性自愿者中,使用上皮细胞检测法,剂量为90 µg和180 µg的疫苗在第二次接种之后激发的中和抗体水等分别达到CMV血清阳性自愿者基线的2.7倍和5.5倍。在CMV血清阳性自愿者中,使用上皮细胞检测法,剂量为90 µg和180 µg的疫苗在第二次接种之后激发的中和抗体水等分别达到CMV血清阳性自愿者基线的10倍和19倍。并且,对自愿者的历久随访表明,在接管3次疫苗接种后,她们的中和抗体水平可以维持至少一年。Moderna公司规划近期开展mRNA-1647的2期临床试验,而且已经为在全球局限内开展3期临床试验做预备。
Moderna今朝有3个癌症疫苗研发项目,个中个别化新抗原疫苗mRNA-4157已经进入2期临床试验阶段。癌症疫苗能够进一步激发T细胞的免疫回响,提高免疫搜检点按捺剂的感化。Moderna今朝在与默沙东(MSD)公司合作,磨练mRNA-4157与Keytruda联用,治疗实体瘤患者的疗效。经由对患者肿瘤组织的剖析,研发人员能够筛选出编码新抗原的DNA序列。这款mRNA疫苗能够编码高达34种新抗原。mRNA-4157的1期临床试验的中期究竟已经在本年的ASCO年会上发布。在20名接管 mRNA-4157和Keytruda结合治疗的患者中,6名患者显现临床缓解。该公司还与默沙东合作,斥地了一款靶向KRAS突变体的mRNA KRAS疫苗。这款疫苗编码KRAS G12D,G12V,G13D,和G12C四种突变体,它们占KRAS突变的80-90%。今朝,这款疫苗还在1期临床试验中接管磨练。
Moderna在肿瘤内癌症免疫学方面有3款在研疗法,这些疗法的宗旨是使用mRNA编码促炎性细胞因子,打针到局部肿瘤内部,激发炎症回响,从而将“冷”肿瘤改变为“热”肿瘤,提高免疫搜检点按捺剂等另外免疫疗法的结果。Moderna的3款在研疗法离别编码OX40配体(OX40L),IL-12,和OX40L+IL23+IL36γ(三联疗法)。1期临床试验究竟表明,编码OX40L的mRNA-2416,可以在接管打针的肿瘤和基质组织中提高OX40L的表达水平。
mRNA疗法吸惹人饮茶的一个处所在于它能够把人体中的细胞酿成生产治疗疾病药物的“工场”。这个设法说起来简洁,然则实现起来却并不轻易。稀奇是针对需要接管全身性治疗的疾病,mRNA疗法需要在血液轮回中连结充沛的不乱性,激发身体中的细胞发生充沛多的治疗性卵白,还不克因为剂量过高发生全身性的毒副感化。在今天的研发日申报中,Moderna公司公布了一项主要手艺冲破。该公司编码基孔肯雅病毒抗体的mRNA-1944疗法在1期临床试验中示意出精巧的平安性和抗病毒活性。这是第一款编码排泄卵白的全身性mRNA疗法。它的成功意味着mRNA疗法的适用范畴将获得大幅度扩展。mRNA-1944由两种mRNA组成,离别编码靶向基孔肯雅病毒的中和抗体CHKV-24的重链和轻链。这款疗法使用Moderna公司斥地的脂质纳米颗粒(LNP)递送手艺。在1期临床试验中,健康自愿者经由静脉输液,接管了分歧剂量的mRNA-1944的治疗。试验究竟表明,在所有剂量水平,mRNA-1944在自愿者体内导致CHKV-24抗体的生成,在接管一剂mRNA疗法后,自愿者血清中CHKV-24水平最高浓度(Cmax)均跨越了1 µg/mL(珍爱自愿者不受基孔肯雅病毒传染的水平)。中/高剂量的mRNA-1944能够将自愿者体内CHKV-24水平在1 µg/mL以上维持至少16周。并且,功能性检测表明,自愿者血清中的CHKV-24都具有中和基孔肯雅病毒的能力,表明mRNA疗法指导生成的抗体保留了抗体的完整功能。在平安性方面,所有接管低/中剂量的自愿者没有显现任何副感化。接管高剂量疗法的一名患者显现短暂的心动过速,不外症状在没有接管治疗的情形下主动消散。“这些1期临床数据代表着一个重大科学冲破:这项研究第一次表明,我们经由全身性给药,可以在人体内生成达到治疗水平的复杂卵白。这意味着我们能够让人体成产治疗自身疾病的药物,”Moderna首席医学官Tal Zaks博士说:“这一发现不只显现了mRNA-1944防治基孔肯雅病毒的潜力,并且验证了我们的手艺..将与治疗相关的药理学特征从临床前动物转化到人体的能力。”基于全身性给药的mRNA-1944在1期临床试验中的积极示意,Moderna规划进一步鞭策一系列治疗罕有病的mRNA疗法的斥地,这些mRNA疗法编码细胞内卵白,能够用于治疗包罗甲基丙二酸血症(Methylmalonic Acidemia)在内的多种罕有病。▲Moderna研发管线(图片起原:参考资料[1])
完全施展mRNA疗法的治疗潜力还有好多路要走,然此刻天Moderna公司发布的最新究竟让我们看到该公司在施展这一全新治疗模式潜力方面的可喜提高。Moderna公司的研发日PPT申报多达196页,限于篇幅我们不克一一详解。在药明康德微旌旗复原”mRNA”即可获得下载地址,下载该公司研发日PPT文件。
参考资料:
[1] Moderna R&D day. Retrieved September 12, 2019, from https://investors.modernatx.com/static-files/21e947bf-3fdb-420f-84fc-71674efbaf5b
[2] Moderna Announces Positive Interim Results from Phase 1 Cytomegalovirus (CMV) Vaccine (mRNA-1647) Study and Progress Toward Phase 2 and Pivotal Trials. Retrieved September 12, 2019, from https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-results-phase-1
[3] Moderna Announces Positive Phase 1 Results for the First Systemic Messenger RNA Therapeutic Encoding a Secreted Protein (mRNA-1944). Retrieved September 12, 2019, from https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-phase-1-results-first-systemic
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