▎药明康德/报道 [原文来自：www.ii77.com]
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她们的故事登上了顶尖学术杂志《科学》，也在《..》上牵动了成千上万读者的心。她们的故事是患者追寻拯救生命的一线进展的故事，也是立异治疗模式显现潜力的故事。现在她们的成功案例或者带来一个极新的个别化疗法时代。她们的名字是米拉（Mila）和杰姬（Jaci）。
▲米拉（左）和杰姬（右）（图片起原：Mila's miracle foundation）
2016年，6岁的米拉被诊断出患有Batten病（Batten disease）。这是一种罕有的遗传病，它络续褫夺米拉的视力和行走能力，而且天天让她显现十多次癫痫发生。对于所有确诊的儿童来说，Batten病都是致命的，米拉的母亲朱莉娅（Julia）曾经说，最初知道米拉患上Batten病时，她感觉已经能够经由命运的水晶球看到她的将来，而那些场景无一不令人心碎。然则米拉的怙恃并没有抛却进展，他们成立了“米拉的事业基金会”（Mila's miracle foundation），为斥地治疗Batten病进行宣传和捐献。而他们的起劲让他们找到了波士顿儿童病院专攻儿科遗传学的神经内科传授Timothy Yu博士。
▲波士顿儿童病院神经内科传授Timothy Yu博士（图片起原：波士顿儿童病院官网）Yu博士对米拉的基因组进行了具体的测序剖析，他发现，米拉染病的原因是因为一个表达主要卵白酶的基因（CLN7）中插入了一种称为回转录转座子（retrotransposon）的片段。这个DN..段阻止了基因的正常表达，若是可以破解这个障碍，那么米拉的身体就可以发生正常的卵白酶。那么有什么法子可以恢复CLN7基因的正常表达呢？其时，FDA方才核准了一款名为Spinraza的疗法。这是第一款获得FDA核准的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法。它是一段稀奇设计的DN..段，经由与RNA连系，可以改变RNA的剪接过程，让本来无法发生正常卵白的基因恢复正常的卵白表达。这恰是米拉所需要的疗法！
平日，新药研发的步伐需要数年甚至十几年的时间。而Yu博士的团队马不停蹄，只用了不到一年的时间，就从发现致病的基因变异，斥地出了针对这一基因变异的ASO疗法。在2018岁首，这款只为米拉一小我设计的ASO疗法流进了她的身体中，它有一个为了纪念米拉（Mila）而起的名字——“Milasen“。
▲Milasen斥地的时间线（图片起原：参考资料[4]）令人欣慰的是，在接管了Milasen的治疗之后，米拉的症状显现了好转，她的癫痫发生岂论是发生频率照样持续时间都有显着的缩短。Milasen反对了病魔进步的脚步。这一冲破性的研究本周在有名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上揭橥。
▲米拉癫痫发生的强度和频率在接管治疗后都显著降低（图片起原：参考资料[4]）当米拉的故事在客岁11月份被人人知晓时，人们在感慨她幸运的同时，思想中也不禁发生了好多问题：这种为一名患者斥地个别化治疗方式的策略可以持续下去么？谁会甘愿斥地只能治疗一名患者的疗法？FDA又若何对这种类立异疗法进行评估？
2018岁终，当米拉的新闻在各大媒体上流传的时候，杰姬还不知道本身将要踏上和米拉一般的旅程。杰姬和亚历克斯（Alex）是一对红发的双胞胎。她们最喜欢的事就是在爱荷华州（Iowa）的牧场骑马。然而在亚历克斯11岁的时候，她的活动功能显现敏捷衰退，在与病魔固执斗争了6年之后，亚历克斯永远与她的姐妹和家人告别。然而因为她的起劲，大夫们终于可以诊断出她患有一种非常罕有的肌萎缩性侧索硬化症（ALS），又称为“渐冻人症“。因为身体中活动神经元的络续伤害，患者会逐渐失去所有的运动能力，他们的身体成为了禁锢他们生活的樊笼。有名理论物理学家斯蒂芬·霍金（Stephen Hawking）传授与这一疾病斗争了数十年后，客岁脱离了人世。没有任何预兆，在客岁冬天，杰姬身上也起头显现亚历克斯身上曾经显现的症状。与平日的ALS分歧，杰姬的疾病进展非常敏捷，短短的几个月间，她失去了本身穿衣和吃饭的能力，谁人曾经能够站在马背上纹丝不动的牛仔姑娘天天只能在躺椅上生活。
幸运的是，与杰姬怙恃有关联的Project ALS基金会听到了米拉的故事。他们也认识到为米拉小我定制的Milasen的治疗潜力。米拉身上发生的事业可以在杰姬身上重现么？ 他们与纽约哥伦比亚大学（Columbia University）的科学家和Ionis Pharmacuticals公司一路，联手制造针对杰姬身上FUS P525L突变的ASO疗法。本年5月，在进行了平安性和毒理学实验之后，FDA核准针对杰姬的个别化ASO疗法在人体中进行试验。杰姬在6月份成为了第二名接管快速斥地的ASO个别化疗法治疗的患者。最新的报道表明，她的症状有所缓解。
对于超等罕有病（ultra-rare disease）患者来说，全世界或者只有几个或许十几个患者。这类疾病平日不会获得医药公司的存眷，而对于患者和他们的家人来说，把命运握在本身的手中，结合非盈利组织和学术机构，斥地立异疗法或者是他们独一的选择。因为好多超等罕有病的原因是在特定基因上显现的罕有突变，靶向RNA的ASO疗法在治疗超等罕有病方面示意出壮大的天真性和潜力。经由设计针对特定突变的ASO序列，它能够被用来“定制“生成个别化疗法。然而，这种个别化疗法为像FDA如许的监管机构提出了挑战。因为患者人数太少，传统的临床试验无法进行，在这种情形下，FDA该若何对它们进行评估？日前，Milasen的研究在NEJM上发布的同时，FDA药物评估与研究中心（CDER）主任Janet Woodcock博士和生物成品评估与研究中心（CBER）主任Peter Marks结合署名，揭橥了名为“Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies”的谈论。
在谈论中，两位主任透露，跟着科学手艺的提高，真正个别化药物斥地的道路起头展现。现在，学术机构中的研究人员具备了敏捷发现以前未知的基因突变，而且找出罕有疾病症状的潜在致病机理的能力。ASO或另外化合物能够被第三方生产，然后研究人员能够进行体外和动物试验。专业实验室能够进行支撑启动听类临床试验的平安性检测，CMO可以成产临床级其余疗法。这种药物研发的新模式在ASO的斥地长进展最为显著，而个别化细胞和基因疗轨则紧随厥后。对于这些患者数为1（N-of-one）的情形，FDA需要什么样的证据才能许可患者接管一种全新疗法的治疗？若何均衡尽快将疗法带给病情敏捷进展的患者，与维持根基的平安性尺度，防止致命并发症或灭亡的发生？对于立异疗法的疗效又若何进行评估？斥地立异疗法的成本又由谁来承担？
▲CDER主任Janet Woodcock博士（图片起原：FDA官网）文章透露，FDA将连系学术机构、患者群体、医药财富以及另外好处相关方的定见，寻找解决这些问题的方案。CDER主任Janet Woodcock博士在访谈中透露，FDA需要与医药生态圈里的另外成员一路，找出解决这些问题的方式。“我们必需集思广益，找出解决法子，“Woodcock博士说：”因为患者在受吃力，他们中好多照样孩子。若是我们具备斥地治疗这些罕有疾病的科学能力，我们就应该找出一条发生疗法的道路。“ Woodcock博士在今天5月还邀请了茱莉娅、Timothy Yu博士和另外患者倡导者来到FDA，配合参议若何改善监管流程。“在我心中的将来，世界上的‘米拉’和‘杰姬’将可以找到赐与她们新生的疗法”
本年6月，米拉的母亲朱莉娅来到纽约，探问了即将预备接管治疗的杰姬。当茱莉娅拥抱坐在躺椅上的杰姬时，她的眼泪不由得撒在杰姬的红发上。这两家人素昧生平，然则一条特别的纽带却将他们永远保持在一路。茱莉娅在她的博文中说到：“我脱离杰姬的卧室时，心中布满进展！“米拉和杰姬的履历向世界显现了一个将来，在这个将来，世界上的”米拉“和”杰姬“将可以走进快速生成个别化疗法的医疗中心接管治疗。或许最初十个患者中只有一个可以获得改变他们人生的疗法，然而跟着科学和手艺的提高，十名患者里面再度获得生机的数目或者会增加到五个或许八个。再看得远一些，新生儿或者在出生的时候就可以接管个别化疗法，在症状显现之前就完结疾病的进展！将来的世界，除了可以治疗成千上万患者的药物，还或者有成千上万种只能治疗一个或几个患者的药物。固然单个看起来，它们似乎无足轻重，然则综合在一路，它们将发生伟大的影响！
参考资料：
[1] Mila’s miracle foundation. Retrieved October 10, 2019, from https://www.stopbatten.org/
[2] After a bespoke therapy rescues a young girl, the FDA considers advance of individualized treatments. Retrieved October 10, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/09/fda-considers-advance-individualized-treatments/
[3] When ‘right to try’ isn’t enough: Congress wants a single ALS patient to get a therapy never tested in humans. Retrieved October 10, 2019, from https://www.statnews.com/2019/05/31/when-right-to-try-isnt-enough/
[4] Kim et al., (2019). Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1813279
[5] Woodcock & Marks, (2019). Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMe1911295
[6] Some Patients’ Best Hope for a Cure Is to Develop It Themselves. Retrieved October 10, 2019, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-08-21/some-patients-best-hope-for-a-cure-is-to-develop-it-themselves
[7] Carrie Arnold, (2019). Antisense therapies pose a regulatory conundrum. Nature Medicine, doi: 10.1038/d41591-019-00014-9
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