陈功教授：结直肠癌免疫治疗的困境以及防癌健康生活方式的困惑 | 2019 ESMO

[原文来自：www.ii77.com]

2019年9月30日，ESMO年会进行了却直肠癌范畴的第二场口头申报，一共报道了4项研究，离别如下：

上述四项研究中，最主要的是关于BRAF突变治疗的BEACON研究，已经在第二部门解读中具体介绍，有乐趣的同事能够参考（陈功传授：mCRC精准医学实践的BRAF时代——-2019ESMO年会结直肠癌口头申报专场解读（第二部门）。而524O是使用CALGB 80405研究的资料，做了NGS的进一步索求，来寻找今朝临床上除了RAS、BRAF、MSI等常用基因以外的或者有效的靶点基因，临时对临床实践无影响，不再介绍。有关新型免疫治疗的IMPALA和腺瘤预防的MIRACLE研究，固然针对的主题很主要，但都是阴性研究，对临床实践影响也不大，下面仅对该2项研究做简洁介绍，让人人知晓。

LBA33的IMPALA研究，使用一种新型的免疫治疗药物，基于DNA的TLR9（Toll-like Receptor）拮抗剂Lefitolimod，用于一线治疗对尺度方案应答的mCRC患者，在维持治疗阶段和首次进展后重引入阶段使用免疫治疗新药对比尺度治疗。

Lefitolimod经皮下打针给药，能够连系于皮下组织中TLR9阳性的DC细胞，使后者摄取的TAAs(肿瘤相关抗原)增加，经由-IFN的排泄及细胞间的交互感化来激活内源性免疫系统，曾经在II期IMPACT研究里对mCRC一线治疗后的维持治疗显露出令人等候的究竟，遗憾的是，本次III期研究IMPALA完全失败了，入组了547例不经MSI状况筛选的mCRC患者，固然究竟显露部门免疫细胞的确被激活了，但患者并未获得肿瘤学的获益，首要终点OS没有改善，而PFS还缩短了，为一个阴性研究，看来，今朝对于MSS型mCRC，该种免疫调节治疗完全不凑效，人类在肠癌免疫治疗范畴的索求再次折戟沉沙。

正如点评嘉宾提到的一般，这种不加人群筛选的“all comers”研究方式，与现今的精准医学显得格格不入，失败也是在所不免的，究竟，今朝人类对癌症、对免疫的根蒂研究有限，还无法斥地出一种适用于所有患者的免疫治疗方式。

图：Lefitolimod的感化机制

 图：II期研究显露出必然的抗瘤活性及临床获益

 图：IMPALA的研究设计 

 图：IMPALA研究的免疫学究竟显露免疫相关细胞被显着激活

 图：次要终点PFS究竟显露尺度治疗组优于免疫治疗组。 

图：首要终点OS显露两组间无不同。

独一一项关于腺瘤..肉预防的研究，来自德国的MIRACLE研究，使用绿茶提取物EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）来预防大肠腺瘤..肉的发生，究竟也是阴性的。

绿茶富含儿茶酚，个中首要为EGCG，一杯平常浸泡的绿茶，大约含有200-300mg EGCG。MIRACLE研究使用EGCG口服胶囊来预防息肉（150mg，BID，相当于每日一杯绿茶），连服三年，尽管看到息肉发生概率、数目有削减的趋势，尤其在那些对峙完成研究的群体中，但无统计学意义，为阴性研究。

该项研究正本是或者对通俗人群的生活体式发生影响的，一向以来，人们都认为喝绿茶能有防癌结果，在我国居民的心中，这个理念也是根深蒂固的。MIRACLE研究正本要入组2500例人群的，因为研究招募实在难题，最后经由统计学润饰削减为今朝的1001例，但因为干涉时间为3年，受试者倒退严重，高达28%，这一方面或者影响了最终究竟，另一方面也施展了该类癌症/疾病预防性研究，因为周期长，干扰身分较多，研究开展相当难题。从此外一个角度来看，对峙遵循方案完成研究的人群，的确看到腺瘤发生显现较大趋势的削减，那么，若是把这些究竟连系在平常生活中，应该照样有意义的。

因为研究采用了绿茶提取物并以药物体式来赐与，长处就是活性成分能尺度化，轻易掌握，但瑕玷也是很显着的，首先，从科学的角度来看，绿茶对于疾病/癌症的预防感化完全就来自于化学成分EGCG吗？其他成分的感化、分歧成分间的互相感化，这些都无法获得完全清楚的阐述；还有，每日300mg的EGCG（相当于1杯绿茶）剂量充沛了吗？因为早前..的风行病学研究显露每日10杯茶（相当于2.5g的提取物）才能显露出防癌结果。其次，从依从性来说，让一个健康人养成品茗的习惯应该会比养成吃药的习惯轻易得多，是以，直接品茗或者会更轻易完成研究，不外更多的问题也来了，若何器量呢，喝几多量，什么浓度？品种繁多的绿茶，选哪一种更好呢？

不管如何，这个研究给我的启迪就是癌症预防太复杂了，防癌道路从来不会是简洁轻易的，进展经由简洁的一种干涉就解决问题，生怕只能是一厢情愿。

那么，茶还要喝吗？我的谜底很简洁：茶纷歧定需要，但健康的生活体式是需要的，精巧的防癌健康意识更是必需的！

对于我如许一个从来不品茗的人来说（BTW，我就出生、长大在云南玉溪，普洱就在近邻；当然我也不抽烟，固然我故里是云烟之乡），懂得很简洁：品茗就是一个生活习惯，不要付与它太多的功能与盼望，好比摄生啊、防癌啊。本来不习惯喝的，也纷歧定要喝；本来喜欢喝的，您就持续喝吧，只要本身感觉舒服就能够了。本来不喝绿茶的，估量看了这个研究，更不会甩掉旧爱来改喝绿茶；而那些本来一向喜欢喝绿茶的，也没需要改变方式，因为，从防癌的角度看，其他茶叶（什么乌龙、铁观音等等），也没有确凿的科学证据。

所以，我的见解就是，持之以恒的践行一种健康的生活体式应该是我们预防疾病，包罗癌症，所需要的，假若有用的话。品茗，也算个中之一吧，您习惯如何就如何，不必锐意。尤其应该避免为了达到某种目的而锐意过度品茗，好比，该研究谈论中提到的每日10杯茶（2-3升）才会有抗癌结果，所有品茗的人都应该追求这个方针吗？我想是很没有需要的，我们的生活忠言往往是“烟酒别过量”，从来不提茶，感受茶怎么喝都没短处似的，但MIRACLE研究的确显露，绿茶提取物会让部门患者肝功能受损，大约3%的肝酶和胆红素非常，并且，这个研究在头周围的筛选期已经清扫了那部门服用EGCG 1个月后显现肝功能非常的人群。简言之，对部门人来说，茶，也是有毒的，适量就好。

今朝在肠癌、大肠息肉（腺瘤..肉是大肠癌的癌前疾病）的化学预防（二级预防）中研究得对照多的还有阿司匹林，究竟虽未能一定，但对照有趋势；其他研究较多的方式包罗究竟有争议的绝境后激素替代疗法、钙剂增补和钙/维生素D增补，而下列方式则被证实无效：叶酸制剂、抗氧化剂、炊事纤维。

是以，今朝在没有很好的化学预防腺瘤发生的近况下，预防肠癌的最佳手段照样开展肠镜早期筛查，早期发现腺瘤并切除，防治其癌变，能够降低肠癌的发生。

图：MIRACLE研究中人群的肝功能酶学转变 

 图: EGCG的生化效应

 图：MIRACLE研究设计及流程，受试者倒退率高达28.1%

 图：首要研究终点，3年时发生腺瘤的患者有削减趋势，这种趋势在遵循方案完成研究的人群中（PP人群）更为显著，但差别也无统计学显著性。

图：肠癌、大肠腺瘤化学预防的潜在方式