Nature：基因组“暗物质”中也存在癌症驱动突变

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近年来，癌症驱动基因引起了普遍的存眷。不外，人们曩昔发现的驱动突变首要集中在卵白质编码区，而恢弘的非编码区仍被称为癌症基因组中的“暗物质”。人们有意索求RNA剪接在癌症中的感化，但因为snRNA反复性等挑战，从剪接体（spliceosome）的非编码成分中发现与癌症相关的改变也并非易事。

加拿大研究人员近日在人类癌症基因组的非编码区域中发现了一种新的癌症驱动突变。这个名为U1-snRNA的突变为几种类型的癌症（包罗脑癌、肝癌和血液肿瘤）带来了潜在的治疗靶点，有助于研究人员斥地新的治疗方式。他们就这一功效在《Nature》杂志上揭橥了两篇论文。

这项研究的负责人之一、安简略癌症研究所的Lincoln Stein博士透露：“非编码RNA占了基因组的98%，但它出了名地难研究，并且它不编码卵白质，是以往往被人们所轻忽。经由深入剖析这些区域，我们发现了一个DNA碱基的改变，它能够激发多种类型的癌症。反过来，我们又发现了一种新的癌症机制，可针对它来治疗疾病。”

在第一篇论文中，研究人员报道称大约50%的Sonic hedgehog髓母细胞瘤（Shh-MB）中存在U1-snRNA的热点突变，而其他亚型的髓母细胞瘤均不存在。此外，这种突变根基不存在于婴儿病例中，首要发生在成年人（Shhδ）和青少年（Shhα）中。

他们发现，U1-snRNA突变发生在5'剪接位点的连系区域，显着损坏RNA剪接。突变分子介导的可变剪接使肿瘤按捺基因（PTCH1）失活，并使癌基因（GLI2、CCND2）激活。这种分子机制有望成为癌症治疗的新靶点。研究人员进展从新行使现有药物，经由绕过药物斥地的早期阶段，更快地将其引入临床。

多伦多病童病院的赤子神经外科大夫、发育和干细胞范畴的资深科学家Michael Taylor透露：“我们不测发现了一种全新的治疗方式，可以对于这些很难治疗且灭亡率高的癌症。DNA碱基中的一个错误激发了含稀有百种突变卵白的癌症，我们可行使当前的免疫疗法来靶向这些突变卵白。”

在第二篇论文中，多伦多大学Lincoln Stein传授向导的团队又在肝细胞癌（HCC）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者身上发现了U1-snRNA突变。U1的首要功能是经由碱基配对识别5’剪接点，而此突变将优先的A-U配对更改为C-G配对，从而形成新的剪接点，并改变了多个基因的剪接模式。

研究人员透露，这项研究证实了剪接体RNA中存在非编码驱动突变，也揭示了癌症中非常剪接的新机制，或者代表了新的治疗靶点。同时，他们还认为，驱动突变的索求该当扩展到更普遍的基因组区域。

参考文献：

Recurrent non-coding U1-snRNA mutations drive cryptic splicing in Shh medulloblastoma

The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers