高分综述：熊去氧胆酸治疗妊娠期胆汁淤积性肝病

本文首要回覆了几个问题：

（1）怀胎期使用熊去氧胆酸的适应证有哪些？具有这些适应证的母亲其临床终局若何？

（2）在怀胎时代使用UDCA对母亲和胎儿来说平安吗？

（3）对于患有PBC或其他胆汁淤积性肝病的妊妇，是否有其他治疗方案？

（4）哺乳期使用UDCA平安吗？

患者，女，34岁，无任何病史，比来主诉有委靡及间歇性轻至中度瘙痒，首要发生在深夜。体格搜检除前臂和踝关节因抓伤而显现少量皮肤划伤外，其他无显着非常。

常规实验室检测提醒：碱性磷酸酶升高至402 U/L（ULN 120），GGT 270 U/L（ULN 40）、AST 55 U/L（ULN 40），ALT 72 U/L（ULN 34），胆红素15 μmol/L（ULN 17）。其他的实验室搜检，包罗全血计数、血清肌酐、糖化血红卵白（HbA1c）和乳酸脱氢酶（LDH），无显着非常，未找到其他导致瘙痒的原因。

病人被转到本地病院作进一步搜检。腹部超声示肝实质正常，肝表里胆管未见扩张，门脉及肝静脉开放且血流正常，肝门部2个淋趋承轻度肿大（>1 cm），胰腺、脾脏及肾脏正常。

血清免疫球卵白M（IgM）为5.95 g/L（ULN 2.3）。Ig G和Ig A水平允常。患者抗线粒体抗体（AMA）阳性（滴度1:80），抗核抗体（ANA）阴性。临床、生化及影像学搜检可作为原发性胆汁性胆管炎（PBC）的诊断依据。

凭据EASL和AASLD临床实践指南，起头使用熊去氧胆酸（UDCA）进行尺度治疗。第一周的剂量为天天7 mg/kg，以避免瘙痒症状快速加重。从第2周起头，治疗剂量为天天14（13-15） mg/kg。

在UDCA持续治疗6个月后，患者自述委靡和瘙痒症状有所改善，但并未完全缓解。血清肝脏生化搜检究竟改善，但ALP（183 U/L）、GGT（122 U/L）、AST（45 U/L）和ALT（57 U/L）仍高于ULN。

治疗时代，患者想要怀孕，便扣问初级保健大夫怀胎时代使用UDCA是否平安，以及是否在人类身上发生过由UDCA引起的致畸事件。她的大夫建议她停用UDCA，直到怀胎的前三个月竣事。但因为患者在接管UDCA治疗后感受精巧，血清肝功能检测有显着改善，不肯休止UDCA治疗。是以，她被转到了高级医学中心作进一步评估。

在美国，临床大夫缺乏治理育龄期女性PBC（或其他胆汁淤积性肝病）患者的经验，这些患者平日会有怀孕的筹算。因为今朝UDCA未获药物监管部门的核准用于怀胎期和哺乳期，该病例激发了各类临床问题，包罗：

（1）怀胎期使用熊去氧胆酸的适应证有哪些？

（2）在怀胎时代使用UDCA对母亲和胎儿来说平安吗？

（3）对于患有PBC或其他胆汁淤积性肝病的妊妇，是否有其他治疗方案？

（4）哺乳期使用UDCA平安吗？

以下是对上述四个问题的具体论说：

怀胎期肝病可分为怀胎相关肝病和非怀胎相关肝病。怀胎相关肝病包罗怀胎期肝内胆汁淤积症（ICP；怀胎2-3个月）、前兆子痫、HELLP综合征和非常罕有的怀胎期急性脂肪肝。

与怀胎无关的肝病包罗慢性乙肝/丙肝，自身免疫性肝炎或免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病（PBC和PSC），这些疾病或者在20-40岁女性怀孕时代首次显现症状而被发现，在这种情形下往往会误诊为ICP。

在怀胎时代有UDCA治疗适应证的患者包罗：PBC（即本文报道的病例）或PSC患者，以及患有ICP（凭据EASL临床实践指南界说）的妊妇。

从病理生理学角度来看，UDCA治疗对上述怀胎期胆汁淤积性肝病是有效的。这些妊妇体内的胆汁淤积情况晦气于胎儿生长，这种晦气情况是由内源性疏水性胆汁酸水平升高造成的，而UDCA可经由按捺其排泄有效降低内源性疏水性胆汁酸的水平。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是小叶间胆管的肉芽肿性损坏（<100 μm），若是不实时治疗，会导致胆管进行性损坏和消散、肝纤维化和肝硬化。固然PBC最常见于中老年妇女，但在确诊时，多达25%的女性患者处于育龄期。年青年头的PBC患者往往比老年PBC患者有更多的症状。

怀胎期伴发自身免疫性和免疫介导性疾病或者导致其他并发症，如疾病恶化和胎儿灭亡率增加，所以这种情形下的怀胎也被视作高危怀胎。值得注重的是，在PBC患者怀胎时代，血清AMA消散，且血清肝功能检测究竟改善，提醒怀胎或者对肝、胆管炎症有免疫按捺感化。

关于怀胎期PBC的临床病程及其对母体和胎儿的影响，数据有限且互相矛盾。法国的一项小型研究描述了6例PBC患者9次怀胎的终局。怀孕时代，所有妇女均无瘙痒症状。值得注重的是，在临蓐后3个月，所有患者都显现了肝功能检测究竟升高的情形。在这9例怀胎中，未发现胎儿并发症。加拿大的一项研究报道了32例PBC患者的50次怀胎终局。怀胎时代70%的患者生化指标不乱。但有53%的患者显现瘙痒，70%的患者在产后显现症状。令人惊讶的是，与归并AIH（73%）、PSC（88%）的妊妇或健康个别比拟，归并PBC的妊妇活产率更低（58%）。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种影响肝表里胆管的慢性胆汁淤积性疾病，能够发病于任何岁数，发病岁数岑岭在30-40岁。多数为男性患者，男女之比约为２:１。女性的诊断平均岁数约为45岁，仍在育龄期岁数（15-49岁）。

关于怀胎对PSC的潜在影响以及PSC对临蓐终局的潜在影响的研究有限。与PBC比拟，大多数PSC患者（60-80%）伴有有炎症性肠病（IBD）。IBD或者与不良怀胎终局自力相关。是以，IBD的存在或者会影响PSC患者怀胎终局的研究。

一项德国队列研究显露（对17例PSC患者的25次怀胎进行了具体查询），与健康对照组比拟，PSC患者的生育能力没有降低。在大多数患者中，没有关于怀胎时代PSC病程改变的申报。在怀孕时代有20%妊妇和临蓐后33%的产妇申报有血清肝功能生化指标升高。7例PSC患者在怀胎时代显现瘙痒，部门在怀胎晚期加重。胎儿灭亡率为16%，与疾病严重水平无显着关系。所有患者均伴有IBD。在21个活产婴儿中，没有记录到胎儿不良终局。

瑞典的一项全国局限研究对229名PSC患者的怀胎情形进行了剖析，究竟显露死产、新生儿灭亡和先本性畸形事件均未增加。产妇PSC与早产风险（有16%的患者发生早产）和剖宫产增加有关（有30%的患者发生剖宫产）。早产率增加的部门原因或者是因为患者严重瘙痒而选择提前引产。

ICP是最常见的与怀胎相关的肝脏疾病，平日发生在怀胎中期到晚期。ICP的诊断基于：怀胎期瘙痒；血清ALT和空肚胆汁酸水平升高；除外其他原因所致的肝功能非常或瘙痒，且产后血清肝功能指标完全恢复正常，则可证实为ICP。

固然瘙痒症状或者极大地降低患者的生活质量，但母亲的预后平日是精巧的。比拟之下，ICP会增加胎儿的不良终局风险。自发性早产（大多数研究申报的比例为30%-40%）、胎儿拮据（16-58%的病例有羊水胎粪污染）、甚至死产（死产率达3.5%）都与该病有关。胎儿并发症的风险似乎与母亲血清胆汁酸水平相关。

考虑到血清胆汁酸不光是ICP患者怀胎终局的生物标记物，并且还或者激发胎儿不良事件，是以，对于潜在的胆汁淤积性肝病患者，可在怀胎时代采用降低血清内源性胆汁酸的治疗策略。

UDCA仍未被监管部门核准为怀胎时代的平安药物。不外，今朝尚未见UDCA对人类致畸感化的报道。

如前所述，关于PBC和PSC患者怀胎的文献很少，关于怀胎期使用UDCA治疗的数据更少，尤其是在怀胎早期。在法国的一篇病例报道中，9例PBC患者在怀胎早期暂停了UDCA治疗。随后在怀胎中晚期起头服用UDCA，每日剂量为12-15 mg/kg。怀胎时代和临蓐时均未发现特别不良事件，没有母亲和儿童显现并发症的申报。值得注重的是，该研究对所有患者在临蓐后3个月都进行了随访，并未发现非常。

在一项大型回首性研究中，只有6例PBC患者在怀孕时代的分歧时间点使用了UDCA。个中并未发现胎儿不良终局的报道。尽管如斯，在怀胎时代服用UDCA的6名患者中，有5名显现了症状。

在PSC中，一项德国回首性剖析申报了8例怀胎时代一连使用UDCA，以及8例怀胎期中后期再次使用UDCA的病例（平均剂量为每日16 mg/kg）。与未接管UDCA治疗的妊妇比拟，怀胎时代使用UDCA的妊妇血清肝功能生化指标更不乱。在这些患者中，母亲和胎儿均安然无事，没有视察到产后生化指标的非常。

在这些有限的报道中，所有作者都得出结论，UDCA在怀胎时代是平安的，且耐受性精巧，他们主张在整个怀胎时代持续使用UDCA，以预防PBC和PSC的进展。

对12个随机对照试验的meta剖析评估了UDCA在ICP中的疗效和平安性，这些研究中的受试者均在怀胎中晚期用药。究竟发现，UDCA可改善母亲的瘙痒症状和肝功能指标，并降低了胎儿和新生儿并发症的发生风险。且患者耐受性精巧。

作者给出的结论是，当以介绍剂量给药时，在怀胎期服用UDCA似乎是平安的，不外怀胎早期的数据十分有限。

其他药物包罗法尼醇X受体（FXR）感动剂（如奥贝胆酸）、纤维卵白酸、FGF19雷同物（如NGM282）和ASBT按捺剂，这些药物已经或或者成为PBC和PSC的二线治疗选择。

FXR感动剂奥贝胆酸（OCA）比来被美国FDA和欧洲EMA核准为对UDCA应答欠安（或不耐受）的PBC患者的辅助治疗手段。考虑到尚缺乏关于怀胎期使用OCA的资料，今朝怀胎期应避免使用OCA。

贝特类药物，如PPAR感动剂苯扎贝特已获批用于治疗高甘油三酯血症几十年。是以，有关怀胎时代使用贝特类药物的数据虽有限但仍可获得。这些数据表明，即使在怀胎早期，使用贝特类药物也是平安的。尽管如斯，作者照样建议在备孕时住手该类药物，且怀胎期服用贝特类药物的平安性仍存在疑问。

其他FXR或PPAR感动剂，以及FGF19雷同物和ASBT按捺剂尚未见怀胎期用药的报道，是以不介绍使用。

怀胎期患者的瘙痒症状也是一大问题。考来烯胺是一种阴离子交流树脂，利福平是一种孕烷X受体（PXR）感动剂，这两类药物被认为是相对平安的治疗怀胎期瘙痒方式。个中，考来烯胺是治疗胆汁淤积性瘙痒的一线药物。但需要注重的是，考来烯胺可干扰维生素K等脂溶性维生素的接收，从而增加凝血障碍的风险。

几十年来，利福平一向用于结核病的一线结合治疗。怀胎期使用利福平被认为是平安的。固然利福平在啮齿类动物中具有潜在的致畸感化，但在怀胎期使用利福平的结核病患者中，未视察到与天然堕胎、先本性畸形、早产或胎儿低出生体重相关的不良事件发生率增加。

作者的结论是，对于怀胎期胆汁淤积性瘙痒，若是没有被UDCA充裕掌握，能够使用考来烯胺，或PXR感动剂利福平结合UDCA治疗。

因为缺乏相关数据，所以并没有关于哺乳期UDCA治疗的指导性建议。

今朝只有少数病例申报涉及母乳中UDCA剂量的问题。一份德国病例申报使用高压液相色谱法剖析了一名患者的母乳，其时她正在接管每日750 mg剂量的UDCA治疗。研究人员并未在这位母亲的母乳中检测到UDCA。

比来的一个病例申报剖析了UDCA剂量高达1500 mg/d的母乳中的胆汁酸，发现UDCA剂量的增加对母乳胆汁酸含量没有影响，且婴儿发育正常。另一项研究对照了16例ICP患者与与5例健康哺乳期母亲初乳中胆汁酸渗出量的差别。究竟显露，与未治疗的女性比拟，用UDCA治疗ICP患者初乳中总胆汁酸的渗出显着削减。且初乳中UDCA的储蓄非常有限。在母亲每日服用UDCA的总剂量约为12 μg的情形下，母乳喂养的婴儿露出于UDCA的概率不足0.01%，且在研究过程中未发现显着副感化。

作者给出的结论是，在母乳喂养时代UDCA治疗是平安的，不会危险婴儿。

因为本次病例商议表明没有证据支撑在怀胎时代住手UDCA治疗，所以大夫建议患者在备孕时代持续服用UDCA。在治疗一年后，患者怀孕了，且在怀胎时代并未发生特别并发症。后在孕38周时，患者顺利生下了一个别重3.6公斤的健康胎儿。

医脉通编译整顿自：Elsemieke de Vries, Ulrich Beuers. Ursodeoxycholic acid in pregnancy? [J]. J Hepatol 2019 Dec;71(6):1237-1245.