▎药明康德内容团队编纂上周，默沙东（MSD）公司的PD-1按捺剂Keytruda获得FDA核准，治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）的实体瘤患者，无需考虑癌症类型。这是Keytruda第二次获批“不限癌种”适应症。上个月，礼来（Lilly）公司斥地的RET按捺剂Retevmo（selpercatinib）也获得加快核准上市，治疗携带RET基因融合和激活性突变的三种癌症类型。加上已经获得核准的TRK按捺剂Rozlytrek（entrectinib）和Vitrakvi（larotrectinib），今朝已有4款“不限癌种”疗法获批上市。基于跨越多种组织类型的生物标记物斥地立异疗法正在成为抗癌疗法斥地的一个主要策略。那么，“不限癌种”疗法斥地需要注重哪些问题？研发管线中又有哪些在研疗法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述对这一研发范畴进行了清点。
[转载出处：www.ii77.com]
“不限癌种”疗法的获批显然证实了这一药物斥地策略的价格，然而，曩昔几年来从“不限癌种”疗法斥地中获得的教训也表明，分歧的组织之间在旌旗通路的互相感化方面存在很大差别。这意味着靶向统一旌旗通路的精准疗法在分歧的组织中会示意出非常大的疗效差别。对药物活性的组织特异性评估将直接影响到疗法可否获得或维持“不限癌种”核准。例如BRAF V600基因突变在分歧组织中的功能有很强的异质性。这些突变会导致BRAF卵白激酶的持续激活，从而促进肿瘤生长和血管增生。BRAF V600特异性酪氨酸激酶按捺剂vemurafenib和dabrafenib已经在携带BRAF V600基因突变的黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中示意出活性，而且获批治疗这些适应症。然而，携带BRAF V600E突变的结直肠癌（CRC）患者对BRAF按捺剂单药疗法的响应欠佳。这是因为在CRC患者中，BRAF按捺导致EGFR旌旗通路的激活，这成为BRAF按捺剂耐药性的首要机制。而黑色素瘤表达的EGFR水平很低，是以这一反馈通路并没有影响到BRAF按捺剂的疗效。这一究竟意味着在治疗携带BRAF V600E突变的CRC患者时，BRAF按捺剂需要与EGFR按捺剂联用，才能达到盼望中的治疗结果。这一组合也在近日获得FDA核准。除了BRAF基因突变以外，对HER2阳性肿瘤的研究也显露出HER2过度表达在分歧组织之间的差别。HER2过度表达显现在20-25%的转移性乳腺癌，和15-20%的转移性胃癌中。在乳腺癌范畴，靶向HER2的多款抗体和抗体偶联药物已经展示了精巧的临床活性，而且已经获得FDA的核准。在治疗胃癌方面，HER2靶向疗法固然也示意出积极的活性，然则靶向疗法获得的疗效不如乳腺癌。这一区其余原因之一或者与HER2在乳腺癌和胃癌中的表达模式相关。HER2在乳腺癌中的表达相对更为平衡，而在胃癌中表达水平的异质性更高。这些经验表明，即使基于跨越多种组织的配合旌旗通路斥地“不限癌种”疗法，基于肿瘤组织起原的临床后果剖析仍然必弗成少。只有如许才可以确认在研疗法在分歧组织中示意出的活性，而且捕获到在研疗法对特定组织发生的活性。
FDA基于早期临床试验究竟，加快核准“不限癌种”疗法的先例表明，FDA在这类疗法的审评方面，基于有力的生物学机制和积极的疗效和平安性究竟，示意出很高的天真性。今朝，美国、欧盟、加拿大、..、和巴西的监管机构已经具备核准“不限癌种”疗法的监管通路。然而，分歧监管机构对评估临床活性的尺度并不统一。例如，欧盟EMA在美国FDA核准larotrectinib上市后7个月也核准该疗法上市，然而在考量这一核准时，使用的数据是基于102名患者的临床数据。美国FDA的加快核准是基于55名患者的临床数据。可否获得“不限癌种”适应症核准，临床试验中..的癌症种类的数目是一个很要害的身分。例如，支撑Keytruda获批的临床试验中包含了15种癌症类型，而支撑larotrectinib获批的研究包含了17种癌症类型，它们包含了常见和罕有的癌症类型。然而尽量如斯，这些早期试验招募的患者无法代表所有携带微卫星不不乱性高（MSI-H）表型或NTRK基因融合的癌症患者。这一局限意味着上市后研究和视察的究竟非常主要。若是在后续研究中，这些“不限癌种”疗法在特定癌症种类中示意欠安，那么监管机构应该对“不限癌种”适应症的核准做出什么样的点窜，是监管机构需要考虑的问题。
除了上面提到的NTRK基因融合，RET基因融合和突变，以及MSI-H和肿瘤突变负荷高的生物标记物以外。今朝，多种另外生物标记物被用于斥地“不限癌种”疗法，具体信息请见下表：
作者透露，今朝，安进公司和Mirati Therapeutics公司靶向KRAS G12C的KARS按捺剂都在治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中示意出了精巧的活性，然而在治疗携带KRAS G12C突变的另外癌症类型中示意出的活性欠佳。这些试验仍然处于早期阶段，是以在现阶段凭据评估这些KRAS按捺剂“不限癌种”的潜力为时尚早。此外，在靶向HER2表达肿瘤方面，阿斯利康和第一三共结合斥地的抗体偶联药物Enhertu近日一连获得FDA授予的冲破性疗法认定，治疗表达HER2的NSCLC和胃癌患者。在本年的ASCO年会上，Enhertu在治疗这些患者的初步临床数据也显现出了精巧的疗效。固然今朝两家公司的临床试验设计是针对特定肿瘤类型，不外它们的研发规划中也将索求Enhertu作为“不限癌种”的HER2靶向疗法。
综述的作者透露，跟着我们对致癌的分子机制和免疫身分的进一步认识，基于分子生物学转变对肿瘤的从新分类正在开创一个“不限癌种”的药物斥地新时代。这带来立异时机的同时，也意味着我们需要战胜多种挑战。临床试验主方案（master protocol）方面的立异，尤其是篮子试验的应用，为“不限癌种”疗法供应了合适的统计学设计。然而，曩昔几年里斥地生物标记物驱动药物的经验表明，特定精准疗法的活性或者存在组织特异性，这意味着“不限癌种”药物斥地并不适用于所有将来肿瘤学药物。是以，无论是研究人员、医药公司、照样监管人员，都应该熟悉到“不限癌种”药物斥地带来的新增复杂性和不确定性。这需要学术界、工业界以及监管机构的好处攸关方睁开多方对话，配合改善将来药物核准的框架。参考资料：
[1] Pestana et al. (2020). Histology-agnostic drug development—considering issues beyond the tissue. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0384-0
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导，请前去正规病院就诊。
版权解说：本文来自药明康德内容团队，迎接小我转发至同伙圈，回绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他..。转载授权请在「药明康德」微信公家号复原“转载”，获取转载须知。
