欧狄沃诞生记：改写抗癌历史的重磅疗法(3)

而说到PD-1在癌症治疗上的应用，就不得不提陈列平教授的名字。1999年，他在梅奥诊所的课题组率先发现了PD-L1（当时被称为B7-H1）。随后，他的团队用无可辩驳的证据，表明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。在2002年的一篇《Nature Medicine》论文里，他们又发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1，且能够促进肿瘤特异T细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。在一项关键的实验里，研究人员们还在培养皿中表明，靶向PD-L1的抗体，能逆转T细胞的这种凋亡！陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道，“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。” [好文分享：www.ii77.com]

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事实上，这并不是人类首次想到通过免疫系统治疗癌症。早在半个多世纪前，诺贝尔生理学或医学奖得主Frank Macfarlane Burnet博士就提出了癌症免疫监控的理论——据估计，每天人体内都会产生至多3000个癌细胞，而正是我们的免疫系统的监控与杀伤作用，才能预防它们形成肿瘤。

这个理论听上去很吸引人，但鲜有人能对它进行证实。用现在的眼光看，这丝毫不令人惊讶。当时，常规的免疫疗法专注于肿瘤特异的抗原。一些科学家相信，一旦免疫系统接触到这些抗原，就会像汽车踩下油门一般，引擎高速运转，对肿瘤产生免疫杀伤。但就如许多人指出的那样，肿瘤患者体内早就产生了无数肿瘤特异的抗原，但理应早就把油门踩到最大的免疫系统，却没有起到应有的效果。这是因为当时的人们还没有意识到，要让免疫系统成功生效，还需要移除掉它的“刹车”。

▲James Allison教授做出的发现，最终带来了突破性的免疫疗法Yervoy（图片来源：By Gerbil [CC BY-SA 3.0  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons）

1996年，德克萨斯大学的James Allison教授在癌症免疫疗法领域做出了突破。他的团队发现，CTLA-4蛋白正是免疫系统的刹车之一。而抑制CTLA-4的功能，果然能起到对抗肿瘤的效果——在小鼠体内，研究人员注射了抑制CTLA-4的抗体，并发现小鼠身上的肿瘤迅速缩小。更可喜的是，这些小鼠似乎对肿瘤产生了免疫力，新植入的癌细胞无法在它们身上顺利生根。这项突破发表在了《科学》杂志上。

图片来源：《科学》

本庶佑教授等学者很快就意识到，PD-1可能也是一个类似的“免疫刹车”，陈列平教授的发现更是指明了一条可行的道路。2002年，京都大学的本庶佑教授与湊长博教授合作阐明，在小鼠体内抑制PD-1通路可以极大地增强它们对肿瘤的抵抗力。在PD-L1抗体的作用下，黑色素瘤细胞的生长得到了显著的抑制。而在缺乏PD-1的小鼠体内，黑色素瘤细胞更是被彻底压制。“这些结果表明……抑制PD-1与PD-L1的结合，有希望带来针对特定肿瘤的免疫疗法。”研究人员们在论文摘要中写道。

本庶佑教授知道，是时候把这项研究转化为治疗患者的新药了。