深析 | 十年难关，O药联合化疗如何破局胃癌一线

CheckMate -649研究的试验中心几乎普及全球，其影响力和可托度都非常高。此外，从试验设计到方案的修订，这项研究都能给我们带来诸多启迪。

CheckMate -649是一项全球级其余高尺度范例性研究。首先在于其样本选择，为知足每个亚组人群（PD-L1 CPS≥5、CPS≥1）的样本数量，研究设计者进行了多次增加调整，最终在免疫结合化疗与零丁化疗两组中，共纳入1581例随机患者，且为每类人群都设定了OS与PFS终点，使得最终数据具有极高的可托度和说服力。

其次，对于化疗方案的选择，设计者也进行了慎重的考量。既往的转化研究提醒，以奥沙利铂为根蒂的化疗具有必然的免疫调控感化，且胃癌患者对于奥沙利铂的耐受性优于顺铂。是以，CheckMate-649 研究将XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）或FOLFOX（5-FU+亚叶酸+奥沙利铂）作为化疗方案。

第三，破局必有气势。尽管浩瀚既往在胃癌一线的I、II、III期研究都未实现PFS优效，但CheckMate-649研究始终“迎难而上”，对峙将PFS与OS设为双首要终点，并最终取得成功。

CheckMate-649研究是近十多年来HER2阴性晚期胃癌一线治疗取得的首个重大冲破，消弭了临床对于胃癌免疫治疗的争议和犹疑，证实了免疫结合化疗在胃癌一线治疗中的生存获益，这无疑是非常令人震撼的冲破性进展。

当CheckMate-649研究究竟在ESMO大会发布之后，全球的研究者们纷纷对将来胃癌一线治疗的款式厘革透露等候。十年磨一剑，继化疗之后，免疫结合方案终于为患者带来了生存获益的“质变”。

对于胃癌这类异质性较强的肿瘤，精准筛选患者人群是具有非常主要的意义的。

在CheckMate-649研究数据的OS HR值方面，所有人群是0.80，PD-L1 CPS≥1人群是0.77，PD-L1 CPS≥5人群是0.71。因而能够发现，跟着选择人群的收窄，免疫结合化疗的疗效随之提拔。尽管从现有究竟来看，CPS≥5的人群免疫治疗的疗效加倍显著，OS和PFS都具显着优势，但这并不料味着CPS≥5必然是独一的生物标记物。将来，分子标记物的索求仍然不会止步，也期盼更新数据的发布能让人群筛选尺度获得更好的解读。

此外，免疫治疗依然连结了其”生存长尾“特色，患者一旦获益，疾病缓解时间（DoR）较长，在CheckMate -649研究中PD-L1 CPS≥5人群的DoR甚至达到了9.5个月。更长的缓解时间是临床追求的方针，将来若何更好地与化疗结合，还需进一步的索求，以力求将CheckMate -649的究竟尺度化。

药物平安性是临床一线大夫非常存眷的问题。从CheckMate -649研究究竟能够看到，纳武利尤单抗结合化疗的不良回响谱与其既往在胃癌或另外实体瘤相关的临床研究是一致的，没有显现新的平安性旌旗。

免疫治疗在全球已经推进了多年，平安性治理有充裕经验。对胃癌患者而言，临床上发生的免疫相关不良事件多为胃肠道回响，而这些不良回响根基可控。并且，尤其需要指出的是，在CheckMate-649研究中，并无免疫相关不良回响导致的灭亡率增加。

在既往其他胃癌研究中，单药免疫治疗组的生存曲线存在与对照组交叉的现象，这意味着早期治疗相关事件的显着增加，即部门患者不克从免疫治疗傍边获益，甚至带来不良究竟，临床上称为超进显现象。超进展在此前胃癌免疫治疗研究中的报道数据差距较大，在8%~20%不等。而在采用了免疫治疗结合化疗的CheckMate-649研究中，并未显现超进展的现象。