肝衰竭并发急性肾损伤热点研究新进展

AKI的重要表现是血清肌酐（SCr）升高，伴或不伴尿量减少。肝硬化患者肾衰竭的诊断标准制订于1996年。2012年，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)小组提出了新的AKI诊断标准，即KDIGO标准，将AKI定义为48 h内SCr值升高≥0.3 mg/dl (≥26.5 μmol/L)或7 d内SCr升高≥50% (较基线升高1.5倍)，或尿量＜0.5 ml/kg·h维持6 h以上。此标准用于肝硬化患者时存在一些缺陷。比如肝硬化患者通常存在营养不良、肌肉消耗、肝功能减退导致SCr生成减少，另外实验室检测误差、血浆胆红素升高、肾小管上皮细胞过量分泌及血容量分布不均等因素均可导致SCr检测值偏低，使用SCr可能会导致肝硬化患者GFR假性增高。

因此，国际腹水协会（ICA）自2012年起多次组织专家共识讨论会，对肝硬化AKI的新定义不断修正，直至在2014年发布了新的诊断标准，称为ICA-AKI标准（表1）。

ICA-AKI标准与KDIGO诊断标准不同之处在于：（1）弃去了尿量的标准；（2）引入了动态SCr值的概念并进行AKI分期；（3）若没有过去7 d内的SCr值，则将过去3个月内的SCr作为基线值，而不再使用MDRD公式估算出的SCr值。尽管在ICA-AKI标准中，动态SCr值取代了SCr绝对值的地位，但临床医师仍认同以1.5 mg/dl (133 μmol/L )作为诊断AKI的界值。之后进一步研究发现，诊断AKI时根据SCr是否大于1.5 mg/dl，将AKI 1期进一步分为AKI IA期(SCr＜1.5 mg/dl)和AKI IB期(SCr＞1.5 mg/dl)，结果显示后者短期病死率明显高于前者。 

在新旧诊断标准更替中，是否使用尿量作为指标尚存疑问。限盐饮食、使用利尿剂及肝硬化腹水均有可能影响尿量而使其不够准确。因此，在ICA-AKI标准中剔除了尿量这一指标，但该观点尚未被足够验证。在一组大型危重型慢性肝病患者（n=3452）的研究中发现，一过性无尿仍被证实与病死率升高密切相关。将尿量重新纳入AKI定义后AKI发生率升高了1.4倍；而若仅仅采用SCr单一指标诊断AKI时，在依据尿量判定为AKI 2-3期的患者中61%被归入非AKI或AKI 1期。这些被低判的AKI患者住院期间病死率是无AKI患者的3倍。因此仍有人提出，无论SCr多少，无尿或少尿仍应被纳入肝硬化AKI的标准之一。总之，新修正的ICA-AKI诊断标准是否适合临床应用，尚需进一步验证。

按发病原因，AKI可分为肾前性（包含HRS-AKI）、肾性以及肾后性。其中以肾前性AKI最常见，病因以低血容量、低灌注为主，占AKI发病的60%~70%；肾性AKI主要病因为急性间质性肾炎或肾小球肾炎，占AKI病因的30%；肾后性因素如急性梗阻性肾病，占比＜1%，极为少见。

既往研究认为AKI的发病机制是全身循环功能障碍（比如内脏动脉血管扩张和心排量增加）导致肾脏血流灌注减少。近年来研究发现，炎症导致的促炎细胞因子和趋化因子的水平增高，在AKI的发生发展过程中发挥重要作用。该假说认为，在肝硬化患者中，无论是来自于病原体还是活化的免疫细胞释放的炎症细胞因子，均可导致微循环障碍加重，毛细血管血流变缓。这种肾小管周围血循环异常可导致氧化应激和小管损伤，继而导致AKI的发生。临床上慢加急性肝衰竭（ACLF）合并AKI的患者使用白蛋白治疗可下调炎症和氧化应激水平，改善内皮细胞功能，改善肾血流。

在所有炎症因子中，目前研究最广的是Toll样受体（TLR）4，在肝硬化动物实验和全身炎症反应综合征（SIRS）相关肾功能不全的肝硬化患者中，已经证实近端肾小管中TLR4表达增高，使用诺氟沙星治疗后，肾损伤程度及炎症细胞因子水平下降。基于TLR4的假说认为，炎症和微血管功能障碍之间的协同相互作用，使病原体相关分子模式和损伤相关分子模式作用于近端肾小管上皮细胞的信号被放大，继而导致线粒体介导的代谢功能下调和细胞功能重置，最终达到改善生存的目的；钠和氯的重吸收受损启动了肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统，由此进一步降低GFR；肝病发生时严重的胆汁淤积能通过恶化炎症和（或）大血管性功能障碍，或通过促进胆盐相关的直接肾小管损伤，进一步使肾功能受损。

HRS是肝病患者AKI的一种特殊形式，占住院肝硬化患者AKI的20%，病死率高达50%~90%。过去很长一段时间里，HRS被认为是功能性肾衰竭，其机制是肾血管收缩导致的肾血流量减少和GFR下降。按照单位时间内SCr变化的幅度，可将HRS分为1型和2型，其中HRS 1型定义为：肾衰竭进展迅速，2周内SCr快速升高1倍以上至＞2.5 mg/dl（226 μmol/L），预后差；HRS 2型为：肾衰竭进展缓慢，SCr维持在1.5~2.5 mg/dl（133~226 μmol/L），出现利尿剂抵抗性难治性腹水。

近年来，随着对AKI的病理生理学机制和临床发病特点的研究不断深入，上述传统的HRS诊断标准受到了质疑。首先，HRS的发病机制除血流动力学以外，还有炎症改变；其次，由于AKI患者几乎不可能行肾穿刺，无法排除器质性肾损伤。因此在2015年新修订的ICA-AKI诊断标准中，废除了原先的HRS 1型和2型分类。

新的HRS-AKI诊断标准是基于2015年ICA标准基础，具体为：

（1）肝硬化腹水；（2）符合ICA-AKI诊断标准；（3）对停止利尿剂以及应用白蛋白1 g/kg扩容治疗2 d无反应；（4）无休克；（5）当前或近期未使用肾毒性药物(非甾体类抗炎药、氨基糖苷类药物、碘造影剂等)；（6）无肉眼可见的肾实质损伤(无蛋白尿、无镜下血尿、肾脏超声检查正常)。

根据该新标准，原先的HRS 1型被归为AKI-HRS，即HRS-AKI，而HRS 2型则被定义为非AKI-HRS (NAKI)，即符合HRS的标准但不是AKI。

肝病患者AKI最常见的病因是HRS和ATN，然而两者的早期鉴别存在一定困难。近年来研究发现，多个生物标志物具有潜在的鉴别AKI病因的作用，包括血清胱抑素(cystatin C, Cys C)和血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、尿白细胞介素（IL)18、肾损伤分子(KIM)1、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、胰岛素样生长因子和组织抑制剂金属蛋白酶等。这些标志物多数存在尿液中，在肾功能损伤时出现，伴随肾功能恶化而增高。由于这些标志物在SCr升高前就开始出现变化，因此被认为具有早期诊断AKI的价值。

在上述标志物中，NGAL是研究最广的标志物。NGAL为小分子蛋白，在缺血性或肾毒性刺激后在肾脏中表达上调。它不仅能早期诊断AKI，也具有鉴别AKI病因的作用（HRS与ATN）。一项荟萃分析纳入了8项研究总共1129例肝硬化患者，结果显示尿NGAL在ATN患者中明显高于其他病因导致的AKI患者，该研究还另外发现了尿IL-18也具有相似作用，两者诊断ATN的受试者工作特征曲线下面积分别高达0.88和0.89。还有研究显示，在校正肾功能后，ACLF患者的尿NGAL较无ACLF的患者明显升高；尿NGAL还能独立预测ACLF的28 d病死率。

来自宁琴教授团队的研究发现，5个肾小管损伤指标包括NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP和Cys C，乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）合并AKI的患者其水平明显高于失代偿期乙型肝炎肝硬化合并AKI患者以及无AKI患者，验证了以NGAL为主的生物标记物在HBV-ACLF患者AKI诊断中的价值。

尽管这些生物标志物在鉴别AKI病因方面具有诊断价值，但目前仍处于研究阶段，仍需大型随机对照研究进一步验证。未来生物标志物可能用于特异鉴别AKI，明确损伤机制，溯源AKI的进展，帮助临床医生优化对患者的初始诊断、分期和鉴别诊断以及预后评估。

AKI的治疗包括药物、肾脏替代治疗（RRT）、肝移植以及肝肾联合移植。原则上一旦确诊AKI，应尽早启动治疗并查找AKI病因，停用或减量利尿剂和血管扩张剂，避免使用所有具有潜在肾毒性的药物比如非甾体类抗炎药。低血容量患者扩容治疗是关键，应根据AKI的病因、有效循环血容量减少的量和严重程度来决定，比如胃肠道出血导致的AKI还应使用晶体或白蛋白或血浆治疗。其他治疗如诺氟沙星、利福昔明，因其抑制肠菌的作用，已被证实能影响肝静脉系统，降低肝硬化患者AKI和HRS的发生率。2018年欧洲肝病学会（EASL） 肝硬化指南中突出了关于AKI的推荐意见（表2）。

该指南还指出，若AKI 1期患者SCr迅速降低至距基线差值26.5 μmol/L以内，则按照住院期间每2~4 d检测SCr，出院后6个月内平均2~4周查1次的频率随访，以早期诊断AKI发作；若AKI分期进展至2或3期，则尽早治疗。

AKI-HRS的治疗目标是促进全身血流动力学稳定，提高平均动脉压和恢复有效循环血容量，以改善肾灌注。特利加压素是临床上最常使用的血管收缩剂类似物，能有效改善肝硬化HRS患者的肾功能及短期生存率。特利加压素联合白蛋白是HRS一线治疗方法。其他血管收缩药物还包括去甲肾上腺素，米多君联合奥曲肽。其中米多君联合奥曲肽能明显改善平均动脉压、GFR和生存率，但治疗HRS 1型的完全应答率仍低于特利加压素。按照ICA-AKI标准，AKI的治疗应维持至达到完全应答（SCr＜1.5 mg/dl)，达到部分应答（SCr下降≥50%但最终仍＞1.5 mg/dl）及无应答的患者，则使用大剂量特利加压素连续治疗14 d。

对血管收缩剂治疗无应答的患者，可考虑RRT。需根据患者具体情况来定，比如是否存在电解质紊乱，是否合并代谢性酸中毒、体液负荷过重或无法维持每日液体平衡或液体负平衡等。对于非肝移植等待者，RRT无法改善长期预后。

肝移植是治疗终末期肝病的唯一手段，但既往研究已经证实，移植后总生存率与移植前AKI密切相关。目前观点认为，移植前HRS＜4周者，移植后预后较好；而在肾功能无恢复的患者中，比如AKI持续＞6周的患者，需要考虑肝肾联合移植。

38%～70％的ALF患者可发生AKI，其中30%～50%需要RRT，发生AKI的ALF患者病死率明显增高。ALF患者发生AKI病因多种多样，包括败血症、肾毒性药物、缺血/低灌注及低血容量等。肝衰竭发生时机体免疫功能低下，肠道黏膜屏障功能减退，肠道菌群失衡易发生各种感染，其中腹腔感染是诱发感染相关AKI的首要病因。

由于ALF总体发生率不高，目前研究相对较少。一项来自国内的研究回顾性分析了115例ALF/亚急性肝衰竭患者的临床资料，结果显示相比非AKI组，AKI组的年龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、腹水、腹腔感染和肺部感染率以及MELD评分均显著增高，而血清白蛋白显著降低，提示ALF患者的AKI与感染和SIRS密切相关。发生AKI的患者治疗无效/病死率明显高于无AKI患者（69.4% vs 38.0%，P=0.002），AKI严重程度与肝衰竭患者的病死率呈正相关，与既往国外研究的结论相似。

欧洲CANONIC研究的结果显示，肾功能是ACLF患者的诊断和预后标准之一，是CLIF-SOFA评分的重要组分。自2014年新修正的ICA-AKI标准被提出后，其在ACLF患者，尤其是HBV-ACLF中的价值在多项研究中被验证。

来自北京Zang等的研究对1032例具有肝硬化基础的HBV-ACLF患者进行了回顾性研究，结果显示峰值SCr＞1.5 mg/dl是180 d无移植存活率的独立预测因素。另一项来自国内的研究证实了相似的结果，AKI是HBV-ACLF患者30 d和1年病死率的独立预测因素。同年，来自Sarin教授团队发表的研究中，AKI也被证实是ACLF患者的短期病死率和并发症发生率的独立预测因素。Sarin的研究还显示，AKI的严重程度与其对特利加压素的治疗应答无关，提示除HRS以外，其他病因也可导致ACLF患者发生AKI 。在以Sarin教授牵头的APASL-ACLF Research Consortium (AARC)研究列队为基础构建的用于预测AKI发生率的PIRO模型中（P指血清肌酐、总胆红素、血钾和血尿素氮；Ⅰ指肾毒性药物；R指SIRS；O指循环衰竭），C指数在推导组和验证组分别达到0.95和0.96，PIRO评分被证实与病死率呈正相关(P＜0.001)。

在2017年Yuan的回顾性研究中，150例HBV-ACLF患者中90例在住院期间发生AKI，分析发现自发性细菌性腹膜炎(SBP)和MELD评分对合并AKI的HBV-ACLF患者的90 d无移植存活率具有预测价值。随后在2018年Chen等发表的前瞻性研究中，188例ACLF患者中98例发生了AKI，在该研究中AKI发生4 d内的最高分期、SBP和MELD评分＞27是30 d和90 d无移植病死率的独立预测因素；而AKI 3期和年龄＞52岁是肾功能恢复不良的独立预测因素。上述研究结果不仅验证了ICA-AKI标准在我国ACLF尤其是HBV-ACLF患者中的诊断价值，也进一步提示了感染在HBV-ACLF患者的AKI发病机制中的重要作用。2018年Jiang发表的研究中还发现HBV-ACLF合并AKI患者对特利加压素的应答率明显低于失代偿期乙型肝炎肝硬化合并AKI的患者(32.6% vs 57.9%，P=0.018)，前者90 d存活率最低(P＜0.001)。该研究结果提示相比失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBV-ACLF合并AKI患者存在肾脏结构性损伤可能性更大，因此进展更快，病死率增高，且对特利加压素应答不良。