专家论坛｜华静：肝肾综合征的治疗——缩血管还是扩血管治疗？

肝肾综合征（HRS）是发生在严重肝病如失代偿期肝硬化、急慢性肝衰竭患者中以肾伤害为首要示意的一种严重并发症，临床上以血肌酐和尿素氮进行性升高、肾小球滤过率（GFR）降低、无尿或少尿为首要示意^［1］。近年来，国际腹水俱乐部^［2］纳入了急性肾伤害（AKI）的概念，认为Ⅰ型HRS是发生在严重肝病患者根蒂上的AKI，将其界说为AKI-HRS。每年有30%～40%的失代偿期肝硬化患者发生HRS，病死率高达50%～95%^［3］。HRS的发病机制复杂，首要是基于严重肝功能障碍和门静脉高压根蒂上的内脏血管显著扩张和系统性轮回功能障碍，继而肾脏血流削减和肾脏血管强烈收缩使得GFR下降、肾功能严重受损。

今朝，临床上治疗HRS首要以消弭诱因、改善轮回功能障碍和增加肾血流量等综合疗法为主，部门患者需考虑行肾脏替代治疗，终末期肝病患者建议尽早行肝移植术。近年来，血管收缩药物特利加压素结合白卵白输注成为HRS的一线治疗方式，其他缩血管药物在临床应用中也获得部门结果。同时，HRS时肾血管的强烈收缩使得一些具有扩张肾脏血管、增加肾脏血流的药物施展潜在的治疗感化。若何在临床实践中针对性、个别化采用血管活性药物，施展分歧效应的血管活性药物在HRS治疗中的感化成为手腕域研究热点。本文就HRS治疗中选择缩血管治疗亦或扩血管治疗的最新研究进展进行阐述。

1HRS的发病机制和治疗策略

HRS首要发生于严重肝病患者中，其发病机制首要是因为严重的肝功能障碍和门静脉高压导致全身血举止力学改变和血管活性物质失衡，进而影响到肾功能^［4］。肝硬化失代偿期患者门静脉压力增加，血管舒张因子前列环素、一氧化氮和胰高血糖素等水平升高但在肝脏的灭活削减，同时内脏轮回对血管收缩因子的回响性降低，使得内脏血管显著扩张，有效轮回血流量下降和体轮回障碍，继而反射性刺激压力感触器，激活肾素-血管重要素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），引起肾血管收缩和肾血流量削减，导致GFR下降和肾伤害^［5］。是以，基于HRS的病理生理特征，选择缩血管性药物收缩显著扩张的内脏血管床、升高平均动脉压和/或扩血管药物选择性扩张肾动脉增加肾脏血流和GFR是HRS治疗的首要靶点。

近年来，跟着对HRS发病机制的深入和完美，研究发现除了血举止力学非常，细菌传染、氧化应激回响及微轮回障碍以及肾小管伤害等身分也介入了HRS的发生成长。肠道细菌和内毒素易位导致病原相关分子模式和伤害相关分子模式释放增加，激活肝脏免疫细胞、单核巨噬细胞释放炎症介质（如IL-6、TNFα等），使得外周血管阻力进一步下降，并引起肾脏微轮回障碍和肾血管收缩，肾内RAS系统激活，GFR下降^［6］。最新研究^［7］发现,胆汁淤积引起的炎症回响或胆汁酸盐造成的肾小管毒性感化可直接介入HRS的发生成长。是以，充裕熟悉和早期识别重症肝病患者潜在的传染，在增强抗传染根蒂上选择性应用肾脏血管扩张药物，减轻肾脏严重的缺血状况，对逆转HRS具有必然的理论根蒂。

2血管活性药物在HRS治疗中的应用

基于HRS的发病机制和病理生理特征，应用血管活性药物是HRS治疗的要害，经由收缩显著扩张的内脏血管床，增加肾脏血供和/或扩张肾入球动脉，达到既收缩外周血管又扩张肾血管目的，从而增加肾血流灌注和GFR，改善肾功能。

2.1  血管收缩药物

血管收缩药物首要经由收缩HRS患者已显著扩张的内脏血管床，改善肝硬化时的高动力轮回状况，增加外周动脉压，从而增加肾血流量和GFR，改善肾功能^［8］。血管收缩药物治疗可使34%～60%的HRS患者肾功能逆转，显著提高生存率，降低肝移植术后早期的病死率。今朝临床常用的血管收缩药物包罗：血管加压素及其雷同物（特利加压素）、α-肾上腺素能受体感动剂（米多君和去甲肾上腺素）以及生长抑素雷同物（奥曲肽）等。

2.1.1  特利加压素

特利加压素是一种人工合成的由12个氨基酸构成的赖氨酸加压素雷同物，感化于血管腻滑肌上的血管加压素-1（V1）受体，是今朝临床研究最多的一类血管收缩剂，其对内脏血管上V1受体的亲和力弘远于对肾脏血管上V2受体的亲和力，是以特利加压素对外周血管的收缩感化显着强于对肾脏血管的收缩，具有降低肾素、收缩血管及增加肾血流量等感化^［9］。

已有较多的临床随机对照试验（RCT）研究显露特利加压素对HRS的逆转、肾功能恢复和血肌酐下降具有显着治疗优势。Sanyal等^［10］开展的一项欧洲和北美的多中心临床研究对照了特利加压素和白卵白对Ⅰ型HRS患者的疗效，治疗2周后特利加压素结合白卵白治疗组患者较纯真白卵白治疗组患者的HRS逆转率更高 (33.9％ vs 12.5％, P=0.008)，血清肌酐水平下降更显着，肾功能改善更显著。Gluud等^［11］在一项包含6个RCT研究的系统性剖析中发现，零丁使用特利加压素或与白卵白结合使用较零丁白卵白治疗逆转HRS结果更为显著（RR=3.76，95%CI：2.21~6.39），亚组剖析发现特利加压素降低Ⅰ型HRS患者的病死率显着高于对照组（RR=0.71，95%CI：0.51~0.98）。Gifford等^［12］的Meta剖析也发现特利加压素结合白卵白治疗较零丁白卵白或抚慰剂组能显着逆转HRS（RR=2.54，95%CI：1.51~4.26），并降低患者病死率，尽管存在缺血性等副感化。跟着临床上其他血管收缩药物治疗HRS的应用，部门RCT研究对照了特利加压素与其他血管收缩药物对HRS的临床疗效和平安性。Israelsen等^［13］的一项包罗10个RCT研究、474例HRS患者的系统性剖析对比了特利加压素结合白卵白与其他血管活性药物对HRS患者的疗效和生存率的影响，发现特利加压素结合白卵白治疗对HRS患者的生存率与其他血管收缩药物治疗无显著差别(RR=0.96, 95%CI: 0.88~1.06)，在亚组剖析中发现特利加压素结合白卵白对HRS的逆转结果要优于奥曲肽或奥曲肽结合米多君，但其与去甲肾上腺素对HRS的逆转率无显著差别。

今朝关于特利加压素的临床研究多半是在Ⅰ型HRS患者中进行。比来一项纳入106例Ⅱ型HRS患者的研究^［14］表明，特利加压素结合白卵白治疗Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者的逆转率离别为48%和46%，复发率离别为8%和50%，Ⅱ型HRS患者的存活率和无肝移植存活率均与Ⅰ型HRS患者相似。研究究竟提醒，特利加压素结合白卵白治疗对Ⅱ型HRS需要守候肝移植的患者或者施展潜在的益处，能为患者争夺更多的时间守候肝移植。

鉴于特利加压素对HRS具有较好的临床疗效，今朝国表里多项指南均介绍特利加压素结合白卵白作为Ⅰ型HRS的一线治疗药物。然而因为特利加压素价钱较贵、部门区域无法获得以及特利加压素治疗中潜在的缺血性等副感化，寻找合适的HRS的替代治疗或二线治疗方案是临床需要解决的问题。

2.1.2  去甲肾上腺素

去甲肾上腺素是一种α-肾上腺素能受体感动剂，具有收缩血管腻滑肌、升高血压改善轮回功能的感化。已有研究显露去甲肾上腺素能改善HRS患者的肾功能、增加尿量和GFR，降低肾素及醛固酮活性。因为去甲肾上腺素价钱低廉，在大多数区域都能获得，它与特利加压素及其他缩血管药物治疗HRS的临床有效性和平安性的对照引起了临床存眷和正视。Singh等^［15］的一项RCT研究显露去甲肾上腺素结合白卵白治疗Ⅰ型HRS患者的逆转率与特利加压素结合白卵白治疗组患者无显著差别（43.4% vs 39.1%），两组患者短期的存活率也无显著差别。国内学者在一项纳入了6个RCT研究、298例患者的系统性剖析中^［16］对照了去甲肾上腺素和特利加压素结合白卵白治疗Ⅰ型HRS的疗效及平安性，Meta剖析显露两者在HRS逆转率（49.6% vs 48.3%，OR=0.95，95%CI：0.60~1.49 )、降低病死率、改善肾功能、升高平均动脉压等临床疗效以及不良事件发生率方面无显著差别。在Gifford等^［12］的系统性评价和Meta剖析中也发现，特利加压素和去甲肾上腺素在逆转Ⅰ型HRS方面疗效相当（RR=0.99，95%CI：0.67~1.45），但去甲肾上腺素逆转Ⅰ型HRS的感化优于米多君结合奥曲肽（RR=1.25，95%CI：0.70~2.24）。这些研究究竟为临床上需要使用去甲肾上腺素替代特利加压素治疗HRS供应了参考依据，但因为这些RCT研究的患者例数均较少，且研究首要集中在印度等亚州区域，仍需大样本、高质量、多中心的随机对照研究进一步证实。

2.1.3  米多君和奥曲肽

米多君为α1肾上腺素受体感动剂，可经由兴奋动脉和静脉的肾上腺素受体使内脏血管收缩，从而改善轮回功能。奥曲肽为人工合成的一种生长抑素雷同物，具有自然生长抑素的药理活性，可选择性感化于内脏血管腻滑肌，按捺胰高血糖素等全身性血管舒张剂的释放，有效削减内脏充血和门静脉压力^［17］。近年来，米多君结合奥曲肽方案治疗HRS也备受存眷，两者结合使用能显着改善HRS患者的肾功能和短期生存率。Cavallin等^［18］对比了特利加压素结合白卵白与米多君结合奥曲肽及白卵白方案（三联疗法）对HRS患者的临床疗效，究竟显露特利加压素结合白卵白对患者肾功能的改善感化显著优于采用三联疗法的患者。Wang等^［19］的一项包罗1419例患者的Meta剖析评估了几种治疗HRS常用血管活性药物的临床疗效，究竟显露奥曲肽结合米多君和白卵白在提高HRS患者体内血钠浓度方面优于特利加压素结合白卵白，但在HRS逆转和降低血肌酐水平方面疗效不如特利加压素或去甲肾上腺素结合白卵白。2018年欧洲肝病学会指南^［20］介绍仅在特利加压素或去甲肾上腺素弗成用时，才使用米多君加奥曲肽治疗HRS，其疗效低于特利加压素。

2.2  血管扩张药物及其他药物

凭据HRS发病机制，在基于严重肝功能障碍和门静脉高压根蒂上的显著外周血管扩张和肾脏血管收缩是HRS的首要病理特征。值得注重的是,约50%的HRS患者应用血管收缩剂治疗后无应答，是以，除了应用血管收缩药物收缩显着扩张的内脏血管外，增加肾血流量改善肾脏轮回也是治疗HRS的潜在靶点。

2.2.1  多巴胺

多巴胺是一种选择性肾血管扩张药物，具有α受体和β受体双重感动感化，效应与剂量相关，小剂量(每分钟1~3 μg/kg)多巴胺静脉滴注，可直接兴奋肾小球多巴胺受体，引起肾动脉扩张、肾血流量增加和尿量增多。一些小样本的研究测验以多巴胺结合利尿剂或奥曲肽等作为潜在的替代方式治疗HRS。一项纳入40例Ⅰ和Ⅱ型HRS患者的前瞻性随机对照研究^［21］发现，小剂量多巴胺结合呋塞米和白卵白的短期治疗在提高患者24 h尿量、增加尿钠以及降低血浆肾素活性方面与特利加压素结合白卵白的疗效相当，两组患者的短期生存率亦无显著差别。尽管该项研究的病例数较少且治疗时间较短，但研究发现的血浆肾素活性显着下降具有显著的临床意义，提醒患者治疗后全身性和肾脏轮回阻力改变。一项对照多种血管活性药物治疗HRS的Meta剖析^［19］发现,多巴胺结合呋塞米及白卵白在降低血清肌酐方面位列第一，或者与低剂量多巴胺感动β2肾上腺素能受体,从而增加GFR、改善内脏血流分布有关。是以，小剂量多巴胺结合呋塞米和白卵白的三联方式为HRS的治疗供应了更多的临床选择，也需要更大样本的临床研究进一步证实疗效。

2.2.2  其他药物

托伐普坦是一种高选择性血管加压素V2受体拮抗剂，经由阻止加压素和V2受体连系，使肾脏对水的重接收削减，缓解体内水潴留，升高血钠浓度^［22］。今朝，托伐普坦已被普遍用于肝硬化伴腹水患者的治疗。一项针对Ⅱ型HRS的研究^［23］显露，托伐普坦结合白卵白治疗肝硬化患者归并Ⅱ型HRS的结果显著, 可有效增加尿量、降低血尿素氮和肌酐水平，改善肾功能。历久使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的预后，延迟终末期肾病的发生，改正低钠血症^［24］。但托伐普坦治疗可否提高肝硬化归并HRS患者的远期生存率和逆转HRS仍需要更多研究证实支撑。

Serelaxin是一种人类肽激素松懈素-2的重组体，可以降低肾血管阻力、增加肾脏血流。在Ⅱ期临床研究中发现Serelaxin可选择性舒张肾脏血管，改善肝硬化患者的肾功能障碍，具有潜在的治疗HRS的感化^［25］。

己酮可可碱具有削减促炎细胞因子的感化，在一项针对重症酒精性肝炎患者的随机对照研究^［26］中发现其具有珍爱肾功能、降低病死率和预防HRS的疗效，但其有效性仍需要进一步临床验证。

3总结与瞻望

HRS是肝硬化和肝衰竭患者的严重并发症，临床进展快、预后差，应用血管活性药物是HRS治疗的要害。基于HRS的发病机制和首要病理生理特征，选择缩血管性药物如特利加压素收缩显著扩张的内脏血管床和升高平均动脉压，并结合白卵白应用是今朝HRS的一线治疗方式，部门扩血管药物如小剂量多巴胺经由选择性扩张肾动脉增加肾脏血流和提高GFR成为HRS治疗的潜在选择。临床实践中针对HRS治疗时以消弭诱因、改善轮回功能障碍和增加肾血流量为主，药物选择以收缩内脏血管床为主、局部扩张肾脏血管为辅的原则，而且针对性、个别化选择血管活性药物结合白卵白或分歧血管活性药物结合应用靶向HRS发病机制中的分歧环节，从而提高HRS的逆转率、改善重症肝病患者的预后。

述评｜陆伦根：正视肝肾综合征的根蒂和临床研究

专家论坛｜钟碧慧：肝肾综合征的发病机制

专家论坛｜董育玮：肝肾综合征发生的危险身分、诊断和最新分型

专家论坛｜蔡晓波：肝肾综合征的治疗进展