一文读懂|肺癌最新研究大盘点

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 肺癌 

文/towersimper

国际肺癌关注月是世界肺癌联盟在2001年发起的一项全球性倡议。

目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。

这一呼吁得到了世界上许多国家的响应，把每年的11月定为“国际肺癌关注月”。 

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据表明，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.1万。

我国男性肺癌发病率、死亡率均排名第一位，可能与我国男性较高吸烟率有关。

我国女性肺癌发病率排名第二位，死亡率排名第一位。

可能与女性二手烟暴露、室内油烟、燃料污染和室外空气污染有关。

肺癌早期诊断至关重要，如果能够早发现、早诊断、早治疗，就可以将病灶杀死在萌芽阶段。

近年来，科学家们在肺癌致病机制、诊断和治疗方面不断取得进展。

1.Science子刊：发现促进癌症生长的一种新机制

doi:10.1126/scitranslmed.aat5933

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员鉴定出肺癌细胞能够利用一种称为SGLT2（sodium glucose transporter 2, 钠葡萄糖转运蛋白2）的蛋白获得葡萄糖。

这一发现提供证据表明SGLT2可能是一种新型生物标志物，科学家们可能利用它协助诊断肺部癌前病变和早期肺癌。

相关研究结果发表在2018年11月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Sodium-glucose transporter 2 is a diagnostic and therapeutic target for early-stage lung adenocarcinoma”。

图片来自Min Yu, USC Norris Comprehensive Cancer Center。

这项研究表明在更容易治疗的时候，人们可能能够更早地检测肺癌。

通过使用SGLT2作为一种生物标志物，不仅可能比当前更早地发现肺癌，而且甚至可能在癌前病变发生癌变之前发现它。

这些研究人员还提供了证据表明作为美国FDA批准的一类常用的SGLT2抑制剂药物，列净类药物（目前用于治疗糖尿病）可能有助于阻断癌细胞中的SGLT2活性。

列净类药物可能用于阻断葡萄糖摄取并有助于减少肿瘤生长。

2.Oncogene：上海大学学者发现促进肺癌发生的microRNA并揭示作用机制

doi:10.1038/s41388-018-0534-3

最近来自上海大学生科院的研究人员在国际学术期刊Oncogene上报道miR-411-5p/3p在人类非小细胞肺癌组织和细胞系中存在显著表达增加。

研究表明miR-411-5p/3p过表达可以加速非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移，并可以抑制细胞凋亡。

从机制上说，研究人员证实SPRY4是miR-411-5p/3p的直接靶点，miR-411-5p/3p可以促进体内肺肿瘤生长，显著抑制SPRY4表达。

并诱导EGFR和AKT信号激活，同时也会诱导肿瘤组织发生上皮间充质转化过程。

除此之外，研究人员还发现miR-411-5p也会靶向肿瘤抑制因子TXNIP，在SPC-A1细胞中参与正向调控细胞周期进展，而在H1299细胞中并没有观察到这一现象。

研究人员认为H1299细胞中TXNIP的mRNA水平比较低，这可能是与SPC-A1细胞在细胞周期方面产生不同应答的原因，但还需要更多研究进行证实。

3.JCI Insight：突破！仅用一滴血就能监测肺癌患者对疗法的反应

doi:10.1172/jci.insight.59125

近日，一项刊登在国际杂志JCI Insight上的研究报告中，来自..大阪大学的科学家们通过研究开发出了一种简单的方法来检测纳武单抗对机体的效应。

这种方法能够帮助测定患者在接受疗法后数周内纳武单抗与T细胞的PD-1蛋白结合的分子机制。

相关研究或能提供关键的信息来帮助研究人员更加有效地治疗癌症患者。

图片来源：Osaka University。 

文章中，研究人员对肺癌患者的肺液和血液样本进行分析，测定了与T细胞结合的纳武单抗的水平。

同时研究人员还分离了仅与纳武单抗结合的T细胞，从而深入研究细胞的激活作用。

研究者发现，纳武单抗对T细胞的效应通常会在患者服药后持续相当长一段时间。

Atsushi Kumanogoh博士说道，我们所开发的这种方法在患者中非常可行。

即使患者已经停止了治疗，纳武单抗仍然能与患者机体的T细胞结合超过20周时间。

此外，纳武单抗停止与T细胞结合时的血浆浓度以及所结合的T细胞百分比在不同患者中都是不一样的。

本文研究结果证实，T细胞的结合水平或许并不能指示药物的功能效应，后期研究人员还需要对T细胞的增殖水平进行测定。

研究者Akio Osa说道，对于任何既定的患者而言，我们都需要获取比药物在血液中水平更多的信息。

目前我们还需要深入研究测定与T细胞所结合的纳武单抗的水平以及T细胞增殖的程度，从而才能为患者制定更加精准的疗法决策。

而本文中我们所开发的方法只需要一滴血就来完成上述分析。 

通过对两组参与者进行研究，研究人员阐明了测定T细胞结合程度和增殖速度的重要性。

当第一组参与者机体的T细胞增殖水平较低时，其对疗法并没有产生反应。

而在第二组参与者中，当其机体T细胞增殖水平升高时，其机体并没有提示肿瘤生长。

最后研究者说道，我们所开发的将监测纳武单抗结合及T细胞增殖状态进行组合的策略或许能够帮助更好地确定药物的治疗效果。

这种新方法优于当前仅监测纳武单抗在血液中水平的策略。

4.Nat Med：放射治疗可诱导肺癌细胞对CTLA-4阻断产生应答

doi:10.1038/s41591-018-0232-2

放射治疗能够促进抗肿瘤T细胞的激活，这种作用依赖受放射线照射的肿瘤中诱导表达的I型干扰素。

而有研究证实在肿瘤小鼠模型中I型干扰素是实现远端抗肿瘤应答的关键因素。

接受放射治疗和CTLA-4阻断联合治疗的病人如何实现远端应答，其中的机制还不清楚。

最近来自美国威尔康奈尔医学中心的研究人员在国际学术期刊Nature Medicine上报道了他们关于上述问题的最新研究进展。

在这项研究中，研究人员在抵抗化疗并发生转移的非小细胞肺癌病人体内发现放射治疗和CTLA-4阻断能够诱导系统性抗肿瘤T细胞的出现。

对于这些病人来说，抗CTLA-4抗体无法单独发挥有效作用，与化疗药物联合使用也没有有效的治疗效果。 

研究人员在18%的入组病人体内观察到客观应答反应，31%病人的病情得到了控制。

在放射治疗后血清IFN-β出现增加，血液T细胞克隆的早期动态变化是最强力的应答预测事件，也证实了临床前研究的机制研究结果。

他们又对一个产生应答的病人进行功能性分析发现CD8 T细胞在体内出现快速扩增，放射治疗诱导一个编码新抗原的基因出现表达上调。

而CD8 T细胞可以识别这种新抗原。这项研究也支持了放射治疗可以将抗原突变暴露给免疫系统的假设。

5.Cancer Dis：靶向抑制Aurora B激酶或可对pRB缺失的肺癌有更好疗效

doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0389

小细胞肺癌占肺癌总数的15%，是一种恶性且具致死性的肺癌，目前治疗手段非常有限，而且患者的5年生存率低于5%。

之前研究发现小细胞肺癌的发生常与RB1和TP53这两个抑癌基因的失活有关。

相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。

但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈。

RB1基因的产物pRB的经典功能是抑制E2F转录因子家族。

pRB在有丝分裂过程中发挥的作用既可以依赖E2F也可以不依赖E2F。

来自美国丹纳法博癌症研究所的研究人员在缺失RB的小细胞肺癌的细胞系中进行RB1的条件性表达，结合CRISPR/Cas9合成致死筛选，发现pRB缺失导致的依赖性关系。

通过筛选，研究人员发现缺失RB1的小细胞肺癌细胞系高度依赖与染色体分离有关的多个蛋白，其中包括Aurora B激酶。

丝/苏氨酸蛋白激酶AuroraB在大多数恶性肿瘤中均高表达,在细胞周期中的作用直接影响了基因组的稳定。

它的异常调控可导致肿瘤的发生,Aurora B高表达与肝细胞癌、肺癌等肿瘤的预后也密切相关。

因此, AuroraB被视为具有很好市场潜力的抗肿瘤药物开发的一个新靶点,并受到极大的重视。

6.JMD：新技术能够实现肺癌的早期检测

doi:10.1016/j.jmoldx.2018.06.008 

非小细胞肺癌（NSCLC）通常是致命的，因为大多数病例被诊断出来时已经错过了最佳的手术治疗时期。

为了改善预后，研究人员正在开发一种新的血液检测方法，以便在疾病早期得到准确的诊断。

根据最近发表在《The Journal of Molecular Diagnostics》杂志上的一篇报道，一种新技术，即电场诱导释放和测量（EFIRM），对检测血液中与肺癌相关的两种表皮生长因子受体（EGFR）突变具有高度敏感性和特异性。

相比之下，该..相对便宜并且能够进行高通量测试。

图片来源：Fang Wei, EZLife Bio

研究人员收集了248例放射学测定的肺结节患者的血浆样本。其中，44例被诊断为I期或II期NSCLC（23例经活检证实为良性肺结节，21例为I期或II期腺癌）。 

EFIRM能够在12个样本中的11个中检测到p.L858R突变，并且在9个样本中的7个中检测到外显子19del突变，导致灵敏度大于90％且特异性为80％。

研究人员强调，这项研究并未提供直接证据证明检测个体血浆中的EGFR突变可预测患者患有癌症。

未来的工作将探讨在循环中发现EGFR突变是否具有任何预测价值。

目前，EFIRM液体活检可能有助于指导无法获得活组织检查材料的患者的治疗选择。

7.Science：重大发现！前列腺和肺部中的小细胞癌竟是由相同的机制导致的

doi:10.1126/science.aat5749; doi:10.1126/science.aav1044 

长期以来，人们认为肺部、前列腺、膀胱和其他组织中的小细胞癌仅在名字上是相似的，而且它们被肿瘤学家视为不同的实体加以治疗。

不过近年来的研究已提示着来自不同器官的小细胞癌可能是由共同的机制促进的。

在一项新的研究中，为了研究这些不同组织中的小细胞癌之间存在的潜在相似性，来自美国加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员首先将携带着5种基因（统称为PARCB）的人前列腺细胞移植到小鼠体内。

当这些人前列腺细胞在小鼠体内生长时，它们表现出人SCNC的独特特征。

相关研究结果发表在2018年10月5日的Science期刊上，论文标题为“Reprogramming normal human epithelial tissues to a common, lethal neuroendocrine cancer lineage”。

这些研究人员首次发现尽管前列腺细胞和肺细胞在处于健康状态时具有非常不同的基因表达模式。

但是当它们转化为小细胞癌时，它们具有几乎完全相同的基因表达模式。

这项研究提示着不同类型的小细胞癌尽管来自不同的器官，但是它们具有相类似的进化方式。

8.MCP：科学家鉴别出治疗非小细胞肺癌的新型药物组合

doi:10.1074/mcp.RA118.000713

近日，一项刊登在国际杂志Molecular & Cellular Proteomics上的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心的科学家们通过研究利用一种新技术鉴别出了治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的新型药物组合。

研究人员利用一种新型的数据整合方法对蛋白质组进行大规模结合研究，在肺癌中鉴别出了一种未知的米哚妥林(midostaurin)机制。

米哚妥林是一种被FDA批准用来治疗急性髓性白血病和系统性肥大细胞增多症的药物。

研究者Uwe Rix表示，这项研究中我们在非小细胞肺癌细胞中鉴别出了所有能与药物米哚妥林相互作用的蛋白质。

随后我们利用数据分析技术检测了与这些蛋白质相关的通路。

最后鉴别出了药物米哚妥林的三个靶点，分别为TBK1， PDPK1和AURKA，这些靶点对于米哚妥林在肺癌细胞中发挥作用非常关键。

相关研究结果或能帮助研究人员利用米哚妥林和BI2536设计出一种组合性疗法，BI2536是一种用来治疗多种癌症的蛋白抑制剂。

研究者指出，相比单一使用某一种药物而言，这种组合性疗法或能有效抑制非小细胞肺癌的生长。

9.Clin Cancer Res：发现一种新抗体可以有效治疗小细胞肺癌

doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0018

岩藻糖GM1神经节苷脂类糖(FucGM1)是很大比例的人小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中表达的肿瘤相关抗原。

但是大多数正常的成人组织缺少这个物质，因此它是免疫肿瘤学的一个潜在靶标。

而近日来自BMS和斯坦福大学等机构的研究人员就开发出了一种新型非岩藻糖化的人源化IgG1抗体BMS-986012，可以特异性靶向结合FucGM1。

研究人员在临床前实验中评估了其抗癌疗效，相关研究成果于近日发表在《Clin Cancer Res》上，题为“A Novel, Fully Human Anti–fucosyl-GM1 Antibody Demonstrates Potent In Vitro and In Vivo Antitumor Activity in Preclinical Models of Small Cell Lung Cancer”。

图片来源：Clin Cancer Res。 

研究人员使用了SCLC细胞系、小鼠异种移植模型及同种移植肿瘤模型，分别在有（或者没有）化疗药和免疫检查点抑制剂的情况下评估了该化合物的抗癌疗效。

研究人员发现BMS-986012展现出了对FcγRIIIa (CD16)很高的亲和力，从而增强了该抗体针对表达FucGM1的癌细胞系的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）。

研究人员也在补体依赖的细胞毒性实验(CDC)和抗体依赖的细胞吞噬实验（ADCP）中观察到了BMS-986012介导的肿瘤杀伤效应。

在几种小鼠SCLC模型中，当该抗体剂量大于或等于0.3 mg/kg时就会使肿瘤消退，当与标准化疗药物顺铂或者依托泊苷联合使用时抗癌疗效更好。

在同源移植模型中，研究人员对来源于基因工程化SCLC细胞的肿瘤模型进行了BMS-986012或者抗FucGM1的鼠源IgG2a Fc抗体的治疗，并评估了其反应。

当与抗PD-1或者抗CD137抗体联合使用时，治疗效果得到了显著的提升。

10.JAMA Oncol: 生物标志物能够提高肺癌的风险预估

doi:10.1001/jamaoncol.2018.2078

根据最近发表在《JAMA oncology》杂志上的一篇文章，基于生物标志物能够提高肺癌的风险诊断准确率。

该研究的作者是来自法国里昂大学国际研究所的Florence Guida博士等人。

作者们通过手机108位在最近一年来被诊断患有肺癌的患者的血液样本以及对照组216名吸烟的健康人群的血液样本进行了比较分析，并且建立了风险预测的模型。

基于上述模型，以及利用一系列被选取的生物标志类蛋白质（包括CA125, CEA, CYFRA21-1以及SFTPB等等），并且将其与目前传统的风险预估模型进行了比对。 

研究结果显示，通过结合吸烟情况以及生物标志物的存在情况建立的整合性预估模型的准确率能够达到83%。

而相比之下仅仅通过吸烟指数进行估计的准确率则只有73%。

通过其他方面的比较，作者也验证了上述整合性的模型要比传统的吸烟指数模型更为准确。

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