降胆固醇：为什么我首倡结合用药？

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近年来，我在分歧场合多次表达此概念，认为结合应用降胆固醇药物是将来成长的趋势。其来由如下：

1. 防治动脉粥样硬化性心血管病，降胆固醇是硬事理。无论应用药物或非药物手段，无论应用他汀或非他汀类药物，只要可以平安而显著地降低胆固醇水平，就能够削减不良心血管事件的发生。从理论上讲，胆固醇是动脉粥样斑块的首要成分，没有胆固醇就没有粥样斑块，也就没有动脉粥样硬化性心血管疾病。这是胆固醇理论的精髓。近年来，这一论点先后被以IMPROVE-IT研究与FOURIER研究为代表的随机化临床试验所证实。

2. 胆固醇的均衡代谢是一个非常复杂的过程，涉及肝脏合成、肠道接收、肝细胞外观LDL受体捕捉等多个环节。这些环节之间并不是孤立存在的，而是互相依靠、互相赔偿、互相影响的。例如，应用他汀按捺肝脏合成胆固醇后，肝细胞内胆固醇水平降低，肝细胞外观LDL受体数量就会上调，而血轮回中PCSK-9水平就会随之升高，以匹敌肝细胞外观增多的LDL受体；与此同时，因为肝脏合成胆固醇削减，血轮回中胆固醇浓度降低，肠道接收胆固醇（包罗饮食摄入的胆固醇和肝脏合成后进入肠肝轮回的胆固醇）的数量就会增加。机体这一系列的代偿过程，都是为了维持基线状况下原有的胆固醇水平。正因如斯，应用任何一种感化机制的药物单药治疗所起到的降胆固醇感化均有必然限度。例如，应用常规剂量他汀治疗能够使胆固醇降低30%-50%，但将他汀剂量加倍其降胆固醇幅度并不会随之加倍，只能增加6%摆布的胆固醇降幅。但他汀剂量加倍后发生不良回响的风险增高1倍。又如，应用胆固醇接收按捺剂依折麦布单药治疗可使肠道接收胆固醇的数量削减50%以上，但血液中胆固醇浓度仅降低13%摆布。而结合应用他汀与依折麦布却可以起到“10+10=80”的结果（即10mg他汀结合10mg依折麦布所发生的胆固醇降幅相当于80mg他汀单药治疗的结果），不良回响风险却无显着增加。应用他汀结合PCSK-9按捺剂也会显著增加降胆固醇感化。

是以，结合应用分歧感化机制的降胆固醇药物可以以更小的不良回响价值获取更大的胆固醇降幅。

3.他汀的基石地位不会摇动。迄今为止，他汀是临床研究证据最为充裕、获益/风险比精巧的降胆固醇药物。对于多数血脂非常以及动脉粥样硬化性心血管疾病患者，常规剂量应作为首选的治疗方案。这一模式短期内不会改变。今朝尚无任何一类药物可以撼动他汀的基石地位。但常规剂量他汀治疗后胆固醇不克达标时，进一步增加他汀剂量并不是最佳选择，此时应该首先考虑结合用药，来由已在前文论述。这一概念在我国现行的血脂非常防治指南以及相关专家共识中已有充裕施展。

4.抗炎感化不该成为增加他汀剂量的来由。有学者认为增加他汀剂量能够因其抗炎感化而发生更多获益。这种概念是站不住脚的。现有研究表明，无论是他汀照样依折麦布抑或PCSK-9按捺剂，均具有抗炎感化。因为高胆固醇自己具有致炎感化，是以降胆固醇药物的抗炎感化在很大水平上依靠于胆固醇水平的下降。这就是说，抗炎感化是各类降胆固醇药物所共有的特点，而不是他汀的奇特感化。试图经由增加他汀剂量获取更强的抗炎感化并非明智之举。

5.价钱是影响结合用药的瓶颈。今朝依折麦布的售价较为合理。与他汀剂量加倍的费用比拟，结合应用常规剂量他汀与依折麦布的破费沟通或许更低。因上市时间较短以及专利珍爱等方面身分，降胆固醇新药PCSK-9按捺剂的售价较高，这成为影响其普遍临床应用的瓶颈。相信在不远的未来其价钱将会显著下降，届时结合应用他汀与PCSK-9按捺剂或将成为更受迎接的结合用药方案。

（河北省人民病院  郭艺芳）