Lancet深度综述：慢性乙型肝炎病毒传染（二）

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Lancet深度综述：慢性乙型肝炎病毒传染（一）

慢性HBV传染的天然史和病程，涉及病毒和宿主免疫回响间的动态互相感化，是以病程转变大。相当一部门患者会成长成肝硬化、肝硬化并发症和肝癌，而另一部门患者则一生处于静止状况，不需要抗病毒治疗。慢性HBV传染的分歧阶段，生化和病毒学特征也分歧（见图2）。分歧的病程阶段纷歧定是一连的，有时能够逆转。肝外免疫介导的临床示意，包罗肾小球肾炎、皮肤改变、结节性多动脉炎和夹杂型冷球卵白血症。

图2 慢性HBV传染的分歧阶段的血清HBV DNA、HBsAg、ALT水平 （图片编译自：见文献索引）

注：ALT：丙氨酸转氨酶；HBV：乙型肝炎病毒。

第一阶段：被称为免疫耐受期，并从新定名为“HBeAg阳性慢性传染”，其特点是血清HBV DNA高，但血清ALT正常，以及肝脏组织学接近正常。

第二阶段：免疫消灭阶段，现称“HBeAg阳性慢性肝炎”，其特点是免疫介导的肝组织炎症坏死、纤维化和血清ALT浓度波动。在第二阶段末期，HBeAg转阴而抗-HBeAg阳性。HBeAg血清转换的时机受到多种身分的影响，包罗获得传染的岁数和HBV基因型。与早期血清转换患者比拟，40岁今后发生血清转换的患者进展为肝硬化和肝细胞癌的风险更高。

第三阶段：HBeAg阴性慢性传染阶段，血清ALT水平在正常局限内，HBV DNA低于2000IU/mL，有时甚至检测不到。部门HBeAg阴性慢性传染患者会进展为HBeAg阴性慢性肝炎，其特征是血清HBV DNA和ALT水平呈间歇性波动。少数HBeAg阴性慢性传染患者能够自发地发生HBsAg血清学消灭(也称为HBV传染的功能性治愈)，这是慢性HBV传染患者最幻想的临床终局，尽管此时肝内HBV仍维持着低水平的复制和转录。

分歧区域乙肝并发症的发生率有较大差别。在HBV传染率较低的区域，未经治疗的无症状患者，16年后肝脏相关并发症的发生率可低至1.2%。比拟而言，高风行区域的并发症发生率较高，HBeAg阳性肝炎患者进展为肝硬化的5年内累积发生率为13%～38%，肝硬化患者进展为肝功能失代偿的5年内累积发生率为15%。同时，在高风行区域，肝细胞癌的5年内累积发病率也显着较高。

血清HBV DNA浓度是检测HBeAg阴性患者疾病历程的首要指标，一项研究共纳入3500多名乙型肝炎病毒（HBsAg）阳性患者，个中85%的患者为HBeAg阴性，平均随访时间为11年。与血清HBV DNA≤2000 IU/mL的患者比拟，血清HBV DNA＞2000 IU/mL的患者其成长为肝硬化的相对危险度为2.5（95%CI 1.6-3.8），成长为肝癌的相对危险度为2.7（1.3-5.6）。跟着血清HBV DNA浓度的升高，肝硬化和肝癌的风险进一步增加。在HBV DNA低于2000 IU/mL的患者中，定量测定血清HBsAg可展望疾病的进展。与HBsAg浓度小于1000 IU/mL比拟，浓度为1000 IU/mL或更高时，肝炎（相对危险度1.5[1.2-1.9]）和肝癌（13.7[4.8-39.9]）的风险都邑增加。对于HBeAg阳性的患者，高HBV DNA浓度平日不克展望其并发症；相反，中等水平的HBV DNA浓度(高于20000 IU/mL)归并高龄更能提醒较高的肝癌发病风险。

即使在ALT正常或稍微升高的情形下，病程也或者会成长。一项视察队列（由3233名中国慢性HBV传染患者构成）发现，ALT水平允常的患者发生肝脏相关并发症的风险相当高。在系统剖析中，ALT水平允常（≤40 U/L）的患者中，有20.7%(16.2-26.0)的患者成长为中重度肝纤维化（advanced liver fibrosis）。在ALT轻度升高的患者中（从正常上限增加到正常上限的两倍），成长为中重度纤维化的患者占比增加到48%(36-61)。

每年，HBsAg血清学消灭的发生率为0.7%～2.3%。尽管cccDNA持续存在于肝脏之中，并可连结低水平的肝内复制，但HBsAg血清学消灭提醒非肝硬化患者发生肝硬化的风险低，以及包罗肝硬化患者（相对危险度0.34[0.20-0.56]）在内的患者发生肝癌的风险显著降低。发生HBsAg血清学消灭后，肝癌的一生累积发病率从14.2%下降到4.0%。在HBsAg阴性患者中，发生血清学消灭时的岁数（the age at seroclearance）是展望肝细胞癌的最佳指标，与年青年头患者比拟，50岁以上患者成长为肝癌的相对危险度为4.31(1.72-10.84)。

HBV传染的诊断方式：酶联免疫剖析法检测血清或血浆中HBsAg。慢性传染的界说为HBsAg阳性持续6个月或更长时间。

PCR检测和定量HBV DNA可用于疾病切实诊、决意治疗的时机、治疗监测及治疗后的随访。其他血清学标记物，包罗抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM，有助于区分HBV传染者的病程阶段，指导治疗决议，并评估疗效。乙型肝炎焦点相关抗原(HBcrAg)和HBV RNA是反映HBV分歧生命周期的新型血清学标记物，在将来研究新型HBV药物的临床试验中，其或者会获得越来越多的应用。

肝活检评估纤维化正慢慢被非侵入性手段所庖代。在评估慢性HBV传染患者方面，瞬时弹性成像已获得验证。瞬态弹性成像具有快速轻易的长处，可在门诊应用。然而，因为炎症回响可影响瞬时弹性成像的结果，导致其在分辨中期纤维化时，缺乏正确性，可归并ALT水平做出诊断（见图3）。血清肝纤维化指标（如增加肝纤维化试验[Enhanced Liver Fibrosis test，ELF]或Mac-2连系卵白糖基化异构体[M2BPGi]）可成为肝脏病变诊断的新型生物学标记物。

图3 瞬态弹性成像连系ALT水平结评估慢性HBV传染患者的肝纤维化水平（编译自：见文献索引）

注：该方式基于欧洲肝脏研究协会（EASL）的建议。ALT水平升高限制在正常浓度上限的5倍以内，正常浓度上限为40 U/L。也可考虑其他纤维化指标（如AST与血小板指数比值），稀奇是在前提有限时。ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶。

肝超声搜检是早期分辨诊断肝细胞癌的需要手段。研究显露，每年两次的超声搜检，可使HBV相关性肝癌的灭亡率可降低37%，而若是只是每年进行一次监测，其结果会显著降低。是以，有进展为肝细胞癌危险身分的患者，包罗40岁及以上的男性、50岁及以上的女性、有肝癌家眷史的个别或肝硬化患者，应每年接管两次超声搜检。

未完，持续……

文献索引：

Seto, Wai-Kay, Ying-Ru Lo, Jean-Michel Pawlotsky, and Man-Fung Yuen. Chronic hepatitis B virus infection [J]. The Lancet.2018, 392 (10161): 2313-24.