基因疗法首次治愈遗传病患儿，美国大夫取得大冲破！

2019年4月18日，顶级医学期刊The New England Journal of Medicine揭橥了一篇题为《Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1（慢病毒基因治疗结合低剂量白消安治疗SCID-X1婴儿）》的研究，这篇看名字感受贼难读的研究，被外媒报道为“HIV病毒治好了泡泡男孩”。

原文在Nejm官网上的封面

真的这么神奇？HIV还能治病？泡泡男孩又是啥? 我们一路来看看。

什么是“泡泡男孩”

“泡泡男孩”实际上指的是一种体内免疫系统严重缺陷，是以机体缺乏任何抵当细菌、病毒的能力，需要一辈子生活在无菌的情况中的患儿。

因为他们的无菌需要使得他们不得不生活在无菌透亮的塑料隔离罩中，是以就有了“泡泡”这个称谓。

泡泡男孩——大卫·菲利普·维特尔

那为什么是男孩而不是女孩呢？因为这是一种先本性遗传病，特征是X染色体上存在缺陷；所以只有男孩有或者染病，而女孩只或者是携带者。

这种病的全称为：X连锁重症结合免疫缺陷症（SCID-X1）。

约占重症结合免疫缺陷症（SCID）患者的50%~60%，白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受体γ链突变，进而激发T细胞和天然杀伤（NK）细胞早期分化受阻是导致SCID-X1的首要原因。

若是产前搜检未检出SCID-X1，新生儿出生后1个月内即可因细胞免疫和体液免疫严重缺陷，发生严重的机会性传染。

在早期，大夫采用骨髓移植的体式对这一疾病进行治疗，然则会显现少量病例无法采用这一体式治疗。好比大卫·菲利普·维特尔这一病例中，患儿移植其姐姐的骨髓后，遭遇其姐姐体内携带的休眠病毒的爆发。

岂论若何，骨髓移植这一方式是当前相当成熟的治疗方案。出生3个月以内的新生儿，尽早开展骨髓移植治疗，已可实现75%~90%的治愈率；甚至孕期内检出胎儿SCID，也可实现子宫内修复。

本次研究供应的治疗方案

为了应对显现雷同大卫移植获得休眠病毒的情形，有人提出用基因疗法治疗SCID，即用一种无害的病毒作为载体，把一段健康的基因注入体内，让这段基因承担起缺陷基因的工作。

NEJM此次登载的研究采用的就是这种设计思路。

而所谓的“HIV治疗泡泡男孩”中的HIV也在这里登场，因为这项研究中使用的载体CL20-i4-EF1α-Hγc-OPT的慢病毒骨干是HIV-1，如下图所示——

实际上，早期的所有慢病毒载体都是HIV-1或HIV-2，相当于一个容器罢了，但不克说容器治疗了这个疾病。是以并不克懂得为HIV病毒治好了SCID-X1。

治疗“泡泡男孩”的，是载体中的搭载的DNA。

在这项研究中，研究人员认为，针对IL2RG基因非常的SCID-X1亚型，可考虑经由慢病毒载体将IL2RG互补DNA转移至骨髓干细胞，并同期赐与小剂量、靶向白消安治疗，以调节B细胞功能，恢复体液免疫。

在过往研究中，仅赐与慢病毒基因疗法仅可以重建T细胞免疫，但对骨髓细胞、B细胞和NK细胞的改善感化有限。

该研究将慢病毒基因治疗结合低剂量白消安应用于8名SCID-X1患儿的临床治疗。

因为重组不良，1号患儿于首次治疗后12个月接管增加基因治疗（停用白消安）；末次随访时，2号、3号、4号、6号患儿已住手免疫球卵白治疗

中位随访时间为16.4个月，究竟显露，7名患儿治疗后3~4个月CD3+、CD4+、幼稚CD4+T细胞和NK细胞数量均趋于正常。载体插入位点剖析示，多克隆模式均无克隆优势，意味着患儿继发白血病风险获得有效掌握。其余1名患儿最初T细胞计数不足，但在停用白消安后，其T细胞计数逐渐升高。

患儿治疗后3个月表里周血T细胞（CD3+）、B细胞（CD19+）、NK细胞（CD3-CD56+）及骨髓样细胞（CD14+/ CD15+）均显着上升（图4.A~图4.D），图4.E展示了骨髓细胞中载体标记的转变趋势

患儿基因治疗后获得有效免疫重建（图5.A、图5.B、图5.D中虚线为治疗方案中界说的T细胞计数；图5.G中虚线为正常局限下限）

同时，所有患儿的传染均完全消散，7名患儿的IgM水平趋于正常，4名患儿住手打针免疫球卵白。

“这些接种疫苗的患者今朝都是幼儿，这种疗法能够使他们拥有免疫系统来制造充沛的免疫细胞，以便他们在索求世界和过上正常的生活时免受传染。这在SCID-X1患者中尚属首次。”文章第一作者兼通信作者、圣犹达儿童研究病院骨髓移植和细胞治疗部医学博士Ewelina Mamcarz指出。

这一研究究竟显露，该疗法有助于促使SCID-X1患儿NK细胞计数正常化，可以在达到改善T细胞、B细胞功能的同时，降低继发白血病风险。

同时，这一研究究竟也为其他类型SCID（如常染色体隐性遗传SCID——腺苷脱氨酶缺陷症）的基因治疗供应了新的思路与偏向。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815408?query=featured_home

参考内容：

[1] https://www.cbsnews.com/pictures/bubble-boy-40-years-later-look-back-at-heartbreaking-case/

[2]https://www.msdmanuals.com/home/immune-disorders/immunodeficiency-disorders/severe-combined-immunodeficiency-scid

[3] 肖生祥, 彭振辉. 重症结合免疫缺陷病发病机制和基因治疗的进展[J]. 国际皮肤性病学杂志, 2002, 28(2): 79-81.