卵白酶按捺剂在肿瘤治疗范畴的应用 |肿瘤周刊

肿瘤周刊（第32期）

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卵白酶及其按捺剂是非常主要的旌旗分子，涉及多个要害的人体生理代谢途径，在体内受到严厉的调控。卵白酶按捺剂活性的杂乱可导致多种疾病，诸如心血管和炎症疾病、癌症和神经系统障碍等。已知卵白酶在肿瘤细胞侵袭和转移过程中饰演着主要的脚色。细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的要害环节，这个过程需多个卵白水解酶的表达和激活。卵白酶按捺剂的应用在必然水平上可削减由卵白酶水解引起的肿瘤细胞的侵袭和转移，且它的按捺感化具有分歧水平的特异性，能够减缓肿瘤恶性成长的历程。

CDK4/6按捺剂——乳腺癌免疫治疗新福音

Clinical Cancer Research[IF:10.199]

① 细胞盘据失调导致细胞非常增殖是癌症的一个主要标记，是抗乳腺癌药物研发的一个主要靶点。② 该综述商议了CDK4-CDK6-视网膜母细胞瘤(CDK4/6-Rb)轴的生物学功能，包罗在癌症中的病理劫持和在免疫细胞中的生理劫持。③ 最新的临床前和临床数据显露CDK4/6按捺剂对一系列抗肿瘤免疫具有促进感化，包罗增加抗原呈递、消费免疫按捺调节性T细胞，并最终发生有效的抗肿瘤免疫应答。④ CDK4/6按捺剂对肿瘤微情况及肿瘤宿主免疫具有显著影响。

To Cycle or Fight-CDK4/6 Inhibitors at the Crossroads of Anticancer Immunity
01-01, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1999

【主编考语】这篇综述拓展了我们对CDK4/6按捺剂在细胞周期调控功能中的新熟悉，以及它们对T细胞和其他要害免疫细胞的生物学感化，以及这些药物增加抗癌免疫的临床前证据的汇合。（@叶开）

CDK4/6按捺剂引领乳腺癌内排泄治疗进入新纪元!

Pharmacology and Therapeutics[IF:10.376]

① 帕博西尼，瑞博西尼和阿贝西尼是特异性CDK4/6按捺剂。这三种按捺剂已被美国食品药物治理局核准可结合内排泄疗法治疗晚期激素受体阳性乳腺癌。② 三种药物均完成了随机III期研究的评估。③ 与零丁内排泄治疗比拟，三种药物的疗效均显著提高而且具有可接管的毒性。④ 除雌激素受体阳性外，迄今尚无展望CDK4/6按捺剂疗效的标记物。⑤ 今朝正在研究将CDK4/6按捺剂与其他治疗方式结合，包罗靶向疗法，免疫疗法和化学疗法。

CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy: Current practice and future opportunities
2018-11-01, doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.06.008

【主编考语】CDK4/6按捺剂的显现使得乳腺癌内排泄治疗取得显着进展，稀奇是疗效方面显着提高。与零丁内排泄治疗比拟，三种FDA核准药物都能显着改善治疗结果。（@叶开）

乳腺癌转移的“克星”——肌钙卵白按捺剂WJ460

Nature Communications[IF:12.353]

① 研究人员设计合成了含4个亚甲基链的化合物WJ460，其对乳腺癌细胞有显着按捺感化，可显著按捺乳腺肿瘤生长、血管生成和自发转移；② 腹腔打针WJ460对乳腺癌肺转移有显着按捺感化，小鼠总生存率显著提高；③ 与对照组比拟，肌钙卵白（MYOF）敲除细胞对WJ460不敏感；④ MYOF经由其C2构造域（C2D）与WJ460互相感化，WJ460促进了MYOF从Rab7阳性晚期核内体平分离，阻断了其在内吞途径中的正常功能；⑤ WJ460可以逆转乳腺癌细胞回到上皮状况。

A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer
2018-09-13, doi: 10.1038/s41467-018-06179-0

【主编考语】该研究究竟表明，WJ460经由直接靶向MYOF阻断乳腺癌转移。本研究究竟或者反映了MYOF在肿瘤转移中的感化，从而为评估MYOF与肿瘤转移的临床相关性供应了或者。（@叶开）

IL-1β按捺剂与PD-1按捺剂联用：斩断炎症和癌症的关联

PNAS[IF:9.661]

① 肿瘤情况中IL-1β有助于肿瘤恶化，削减IL-1β可按捺肿瘤侵袭；② 与IL-1β敲除鼠比拟，正常小鼠中CD11b+肿瘤浸润巨噬细胞百分比更高，解说IL-1β可决意髓细胞的性质；③ 趋化因子2可以诱导发生IL-1β招募单核细胞进入肿瘤，经由诱导集落刺激因子受体1促进巨噬细胞成熟；④ IL-1β敲除鼠肿瘤中的颗粒酶B（T细胞刺激分子）的表达水平比正常小鼠凌驾三倍；⑤ IL-1β抗体在癌症早期可按捺微情况中髓细胞浸润，PD-1抗体可恢复T细胞的抗肿瘤功能。

Blocking IL-1β reverses the immunosuppression in mouse breast cancer and synergizes with anti–PD-1 for tumor abrogation
01-22, doi: 10.1073/pnas.1812266115

【主编考语】该研究发现，抗体阻断IL-1β可以按捺肿瘤侵袭和炎症介导的肿瘤免疫按捺。（@叶开）

Aurora A激酶按捺剂单药治疗白血病弗成取！

Clinical Cancer Research[IF:10.199]

① Aurora A激酶（AAK）在有丝盘据、DNA伤害修复等过程中起着主要感化；② Alisertib作为AAK按捺剂，与化疗结合可作为淋巴瘤和晚期实体瘤的潜在治疗手段；③ 该研究共纳入139名复发/难治性实体瘤或白血病儿童和青少年，个中137人临床回响可评估；5人显现客观缓解（2人完全缓解和3人部门缓解），最常见的毒性是骨髓按捺；④ 研究发现Alisertib的药代动力学或药效学与毒性无相关性；⑤ 接管alisertib单药治疗的儿童和青少年的客观缓解率低于5％。

A Phase 2 Study of Alisertib in Children with Recurrent/Refractory Solid Tumors or Leukemia: Children's Oncology Group Phase 1 and Pilot Consortium ADVL0921
04-05, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2675

【主编考语】尽管alisertib在儿童异种移植模型中的活性和临床前模型与成人的药代动力学-药效学关系令人信服，但接管单一药物alisertib的儿童和青少年的客观回响率低于5%。（@叶开）

乳腺癌患者的福音——芬芳化酶按捺剂

Cancer Treatment Reviews[IF:8.122]

① 芬芳化酶按捺剂（AI）在临床应用中受到显著个别间回响和耐受性差别的挑战；② 经由认识乳腺癌的不良回响、药物遗传学和耐药机制，商量AI治疗策略；③ 芬芳化酶按捺剂来曲唑在新辅助治疗或辅助治疗早期乳腺癌患者的结果优于他莫西芬，雌激素受体ESR1获得性突变是AI耐药的潜在机制；④ AI与周期卵白依靠性激酶（CDK4/6）按捺剂结合用药对于HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者具有治疗结果；⑤ 按捺芬芳化酶可有效削减雌激素水平宁对癌细胞的刺激感化。

Personalizing Aromatase Inhibitor Therapy in Patients with Breast Cancer
2018-07-20, doi: 10.1016/j.ctrv.2018.07.014

【主编考语】药物动力学和药效学基因的遗传多态机能够影响芬芳化酶按捺剂的回响和毒性；然而，要认识基因组学在乳腺癌患者个别化芬芳化酶按捺剂治疗中的应用，还需要进行前瞻性的介入研究。（@叶开）

PIGF——乳腺癌治疗新靶点的降生

Biomaterials[IF:8.806]

① 过表达的血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PIGF）在乳腺癌细胞和类M2的肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAM）中零丁或协同地介导肿瘤的生长和免疫按捺。② 搭载VEGF和PIGF siRNA的PEG=MT/PC NPs纳米颗粒可以群集在肿瘤组织，被M2-TAM和乳腺癌细胞内摄，有效按捺VEGF和PIGF的卵白水平。③ 同时降低VEGF和PIGF可以使促癌的肿瘤微情况重塑为抗癌的微情况，有效按捺乳腺癌的生长和肺部转移。④ PIGF或者庖代VEGF成为乳腺癌治疗的新候选靶点。

Combination antitumor immunotherapy with VEGF and PIGF siRNA via systemic delivery of multi-functionalized nanoparticles to tumor-associated macrophages and breast cancer cells
2018-12-01, doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.017

【主编考语】这种组合疗法为乳腺癌治疗供应了一种成长前景广宽的治疗方案。（@叶开）

"一箭双雕"阻断乳腺癌双通路的候选药

Cancer Cell[IF:22.844]

① 因为缺乏有效的靶向治疗，三阴性乳腺癌（TNBC）预后较差；② 重组人肾小管间质性肾炎抗原样卵白1（Tinagl1）可以按捺原发肿瘤生长和肺转移，改善TNBC预后；③ Tinagl1可经由与表皮生长因子受体（EGFR）、整合素α5β1和αvβ1互相感化来按捺EGFR和整合素/局部粘着斑激酶（FAK）旌旗通路；④ Tinagl1可以按捺EGFR二聚化，阻断整合素β1亚基与纤连卵白FN的互相感化；⑤ 在TNBC样本中，Tinagl1表达水平与EGFR和FAK活化状况呈负相关。

Tinagl1 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK and EGFR Signaling
01-14, doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.016

【主编考语】该研究进一步指出Tinagl1并不是只能按捺TNBC的概念。将来的研究应该索求Tinagl1在EGFR和整合素通路驱动的多种癌症类型中的潜在治疗效益。（@叶开）

PD-1大战迎来新成员：avelumab治疗晚期胃癌或胃食管癌见成绩！

Annals of Oncology[IF:13.926]

① 该研究纳入371例患者，随机分为两组，每2周静脉打针avelumab（10 mg/kg）或化疗；② Avelumab和化疗组的中位总生存率为4.6和5.0个月，中位无进展生存期为1.4和2.7个月，客观缓解率为2.2%和4.3%；③ Avelumab和化疗组中治疗相关不良回响（TRAEs）有90和131例，三级以上TRAEs有17和56例，离别有7和9例住手治疗，化疗组有1例灭亡，Avelumab组没有；④ Avelumab组有12例患者发生免疫相关不良回响，三级以上有4例，治疗相关输液相关回响39和5例。

... choice of chemotherapy as third-line treatment for patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300
2018-07-24, doi: 10.1093/annonc/mdy264

【主编考语】与化疗比拟，在临床中使用单一药物avelumab治疗晚期胃癌或胃食管癌患者的总生存率或无进展生存期没有改善。然则，avelumab显露出比化疗更易于治理的平安性。（@叶开）

三氟吡啶+替吡拉西：晚期转移性胃癌患者的幻想选择

The Lancet Oncology[IF:36.418]

① 该研究共纳入507例胃腺癌患者，随机分为三氟吡啶/替吡拉西组（n=337）和抚慰剂组（n=170），中位总生存期为5.7和3.6个月；② 三氟吡啶/替吡拉西组和抚慰剂组离别有267和97例显现3级及以上不良回响；③ 三氟吡啶/替吡拉西组的不良回响包罗中性粒细胞削减和贫血，抚慰剂组的不良回响包罗腹痛和身体恶化；④ 三氟吡啶/替吡拉西组和抚慰剂组离别有143和70例显现严重不良回响；⑤ 三氟吡啶/替吡拉西组和抚慰剂组中位无进展生存期离别为2和1.8个月。

Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
2018-10-21, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30739-3

【主编考语】该三期临床研究究竟表明，三氟吡啶/替吡拉西结合用药可作为重度预处理晚期胃癌患者的一种新的治疗方案。（@叶开）

感激本期周报的创作者：叶开，彩虹，张虎，yutouyl，尤先生，刘先生

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