【倒置乾坤的亚组剖析】从命运迥异的二甲双胍与非诺贝特说起

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随机化临床试验（RCT）是制订各类疾病诊疗指南的首要依据，若何准确熟悉、客观看待RCT的研究结论，对于指南中各类介绍建议的合理性显得尤为主要。近年来，越来越多的RCT首要结论揭橥时或许揭橥后，常会伴有林林总总的亚组剖析。这些亚组剖析能够是确定性亚组剖析（试验前的预设亚组），也能够是索求性亚组剖析（事后剖析）。无论是哪一种形式的亚组剖析，都有一个主要前提，这就是只有在首要终点事件取得阳性究竟时进行亚组剖析才有意义。当首要终点事件发生率在分歧干涉组之间显现显著差别时，针对分歧基线特征（如岁数、性别等）的亚组进行剖析，有助于认识哪些患者可以从这种干涉办法中获得更多益处（或害处）。若是首要终点事件在各干涉组之间无差别，但只是亚组剖析得出阳性结论，这不足以组成有说服力的临床证据。

对于这个问题，有两个典型的例子：一个是UKPDS研究，一个是ACCORD降脂试验。这两项研究离别糖尿病患者降糖与降脂治疗方面具有里程碑意义的大型RCT。二者相似之处在于，其首要研究终点发生率在分歧干涉组之间均未显露出显著差别，分歧之处在于对亚组剖析结论的分歧懂得导致了二甲双胍与非诺贝特迥异的命运。

二甲双胍是一种伟大的药物，在糖尿病防治范畴施展着至关主要的感化。该药在国表里多种指南中被选举为一线降糖药物。但我们也必需清楚熟悉到，如许介绍的首要来由是该药具有一定的降糖感化、低血糖风险小、对体重没有晦气影响，而且价钱较低廉。这些特点使得二甲双胍较其他传统降糖药物具有必然优势。固然好多学者认为该药具有心血管珍爱感化、可以降低心血管事件风险，但迄今为止，关于该药的心血管珍爱感化以及心血管平安性，既没有专门设计的抚慰剂对照临床试验、也没有与其他降糖药的头仇人试验予以论证。被好多学者视作二甲双胍心血管获益证据的UKPDS研究，既不是专门针对二甲双胍设计的RCT，而且该研究首要终点事件发生率在分歧干涉组之间不存在显著差别。但对该研究中超重或肥胖的受试者亚组（接管二甲双胍治疗者共342例）进行剖析表明，二甲双胍可以较磺脲等药物降低大血管并发症风险。凭据前述亚组剖析的前提，在首要终点事件发生率无显著差别的情形下，亚组剖析的临床意义非常有限，是以其证据力度非常弱。不光如斯，这项亚组剖析究竟从未被其他随机化临床研究反复证实。然则，这一结论却一向被作为二甲双胍心血管获益的铁证而广为流传，并为其历久稳居独一的一线降糖药供应了有力撑持。

再说说ACCORD研究。

倘若一项RCT的亚组剖析能够助力一种药物稳居一线的宝座，那么非诺贝特定会死不瞑目。有名的ACCORD降脂试验旨在商量对于伴有心血管高危身分的2型糖尿病患者，与零丁使用他汀比拟，结合使用他汀和非诺贝特可否使患者更多获益。究竟显露，结合治疗组与他汀单药治疗组首要终点发生率无显著差别。但对基线甘油三酯增高、高密度脂卵白降低的患者亚组剖析却发现，在他汀治疗根蒂上加用非诺贝特能够显著削减临床终点事件的发生。这一研究究竟与UKPDS研究千篇一律，非诺贝特与二甲双胍的命运倒是天地之别：因为ACCORD研究首要终点事件发生率在分歧干涉组间未显现显着差别，美国FDA于2016年4月份撤销了非诺贝特与他汀结合的适应证，尽管亚组剖析已供应明确的获益证据。

这两个活生生的例子敷陈我们，对RCT的亚组剖析的懂得分歧，能够对临床实践发生何其要害的影响！

跟谁去讲理？只怨你生不逢时！非诺贝特身处他汀雄霸世界的年月，而二甲双胍却生于山中无山君的乱世之中。不外，时至今日，山君正在一步一步切近，并且三五成群……。

（河北省人民病院  郭艺芳）