▎药明康德/报道日前，华领医药具有全球首创机制的糖尿病新药dorzagliatin达到3期首要临床终点的新闻刷爆了人人的同伙圈，也博得了国内外很多资深人士的存眷。ARCH Ventures创始人Robert Nelson师长在新闻稿中高调地透露，“这对华领医药、中国临床研究者都是一个重大的里程碑，更是对全球倍遭糖尿病魔难熬煎的社会群体的一个重大里程碑”。恰逢今天是世界糖尿病日，在这篇文章里，药明康德内容团队将为您稀奇梳理，在糖尿病的“甜美”肩负下，人类树起的座座丰碑。
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糖尿病是影响人们健康的慢性代谢类疾病，在中国每7-8人中就有一位糖尿病患者，有人甚至恶作剧它是发病率仅次于风行病伤风的疾病。然而，这并非危言耸听，据世界卫生组织统计，糖尿病会激发一百多种的并发症，算上发病率和致死率，糖尿病是当之无愧的疾病之王。
从汗青上看，对糖尿病的记载由来已久——在古埃及的医学记录中，就有对糖尿病“多饮多尿”等症状的描述；古印度人学会了用蚂蚁验尿的方式，评估尿液中是否含糖，以此来确诊染病；中国唐代也开创性地提出了掌握饮食和活动等手段，对糖尿病进行治理。个中，古希腊大夫阿莱泰乌斯（Aretaeus）对糖尿病的熟悉显然更为具体。他在其所著的《医书》中如许写道：“这是一种恐怖的疼痛疾病，患者难以按捺的口渴、大量饮水和排尿，病人受恶心、焦躁和干渴的熬煎，并会在短时间内死去。”固然以上各种发现都与近现代的科学研究不约而同，但在很长一段时间内，糖尿病并不为人们所正视。因为病例较少，西方医学前驱盖伦甚至一度视其为罕有病。
▲古希腊大夫阿莱泰乌斯（图片起原：Public domain）到了16世纪，英国大夫马修·多布森（Matthew Dobson）首次经由实验证实，糖尿病患者的尿液里，葡萄糖含量显着高于正常人。同时马修大夫还进一步说明了1型和2型糖尿病之间的区别，指出“糖尿病对一些人或者是致命的，但对另一些人或者是慢性的。”此后，基于“多尿”和“糖尿”的特征，糖尿病正式得名。
遗憾的是，在得名之后的很长一段时间里，科学家在寻找糖尿病的祸首祸首和治疗方式上都毫无头绪。大多数时候，大夫们只能目击着患者大吃大喝，却日渐瘦削，最终不治而亡。直到1889年，两位德国科学家偶然在一次实验中，有了至关主要的发现。
实验的初志本是为了研究动物的消化系统。两位科学家发现，在动物的胃与小肠之间存在一个看似多余的器官——胰腺，长久以来人们都不知道它的感化，他们猜测：既然胰腺有导管与小肠连通，那它很或者与消化功能有些关系。于是他们摘除了几条狗身上的胰腺，进展以此来视察胰腺在消化系统中的感化。
有趣的事情发生了。这些被摘除了胰腺的狗很快显现了频仍渗出的情形，而且它们的渗出物引来了大量的苍蝇和蚂蚁。如斯典型的不测现象，一会儿就让两位科学家联想到了糖尿病！为此他们敏捷调整研究偏向，转而存眷胰腺摘除与尿液含糖量的问题。最终他们在1889岁尾联名揭橥的论文中提出了改变汗青的发现：糖尿病与胰腺亲切相关。至此，试探了近三千年的人们，终于找到认识码糖尿病的准确偏向——胰腺。
1901年，科学家将糖尿病的研究局限从胰腺进一步缩小。经由显微镜下的视察他们发现，与正常人比拟糖尿病患者胰腺中的胰岛细胞显现了显着的转变。人们猜测胰岛中或者存在一种至关主要的物质，影响着葡萄糖的接收与转化，早期介入研究的科学家将它定名为胰岛素。
▲胰腺组织（图片起原：Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014";. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)]）
20世纪初，全球科学家都介入到了对胰岛素的索求角逐中。他们从磨碎的动物胰腺平分离提取物，并证实了它有时切实能降低血糖。就在科学家几近揭露实情的时候，战争爆发让大多数的研究都陷入了阻滞。与此同时，大洋彼岸的加拿大青年大夫弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在一份病例的开导下起头了伟大的测验。
在班廷之前，科学家们已经发现胰岛素难以提取，背后的原因首要是胰腺中的胰卵白酶降解了胰岛素。有趣的是，班廷读到的一份病例申报说，一位患者的胰脏导管因为结石堵塞，排泄消化酶的消化腺显现了萎缩，但胰岛细胞依然存活精巧。连系这个发现，班廷提出模拟结石壅塞的情形，等消化腺萎缩之后，再提取胰岛素的设想。
班廷只有很小的一间实验室，十条狗和一位助理是他的悉数资源。经由手术，班廷结扎了健康狗体内的胰脏导管，模拟结石壅塞的情形。随后，他们从这条狗的身上提取胰岛素，打针给患有糖尿病的狗，并视察其血糖转变。固然在研究的过程中，大多数实验动物都因为术后传染而死去，但在一次成功的实验里，一条原本患有糖尿病的狗，在接管了胰岛提取物的打针后，血糖很快恢复了正常！仅仅一个小时，原本连头都抬不起的它，就能够站起来了！
▲班廷、他的助手和糖尿病小狗（图片起原：Credit, F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto）
实验的成功让班廷和助理为之振奋。紧接着，他们又提纯获得了牛胰岛素，并同样在试验中获得了成功。令人佩服的是，为了磨练牛胰岛素的平安性，班廷和助理在本身身上完成了最早的人体试验。而班廷一位患上糖尿病的同窗，在生命弥留之际，也因为牛胰岛素而转危为安，使牛胰岛素的有效性也获得了应证。
班廷的发现让人类首次有了与糖尿病抗衡的兵器，之后为认识决量产、杂质和贸易化等问题，班廷的团队与美国的礼来（Eli Lilly）公司合作，进行大规模生产和发卖。不到两年的时间，胰岛素就已普及世界，取得了空前成绩。在最早一批因胰岛素而受益的患者中，有一位名叫伊丽莎白·休斯（Elizabeth Hughes）的女孩。她平生中接管了42000次胰岛素的打针，并健康活到了73岁。这是在胰岛素疗法问世之前，人们所不敢想象的成就。1923年，为了奖励班廷的发现，诺贝尔基金会将代表最高声誉的诺贝尔奖授予了他与合作者。
▲自1923年班廷获奖以来，有10位糖尿病和葡萄糖代谢研究范畴的科学家获得诺贝尔奖（图片起原：参考资料[2]）胰岛素的发现很大水平上改善了糖尿病患者的生存状况，此后一个世纪，科学家都在为研发生产更纯、更好的胰岛素而起劲。值得一提的是，中国科学家也在个中做出了伟大的进献，1965年在中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学化学系的共同努力下，中国成功合成了牛胰岛素，这也是世界上首次在体外人工合成具有完整构造的功能性卵白质。
▲1965年人工合成牛胰岛素结晶成功（图片起原：参考资料[9])
胰岛素疗法的问世堪称是里程碑的冲破，但它也不是全能的。在上文中我们已经提到，糖尿病首要分成1型和2型两种。个中1型糖尿病是因为患者体内免疫细胞错误冲击合成胰岛素的β细胞，致使β细胞大量灭亡，骚动了胰岛素的排泄。在接管胰岛素治疗后，1型糖尿病患者的病情大多能受到掌握。但对2型糖尿病患者来说，胰岛素的匡助却很有限 。
于是科学家们又从其他处所寻找线索，而具有降糖活性的化合物“二甲双胍”引起了他们的注重。它提取自一种名为山羊豆的牧草中，这种牧草对牲畜具有很强的毒性，甚至可以致死，是以曾被加入美国《联邦有害杂草名单》。但事物老是有它的两面性，科学家们经由实验发现山羊豆中的胍类物质具有降血糖功能。
▲琴·斯特内传授与二甲双胍（图片起原：参考资料[6]）1922年二甲双胍降生，可其时正值胰岛素风靡全球，这使得二甲双胍在发现之初并不为人所正视。三十多年后，为了给2型糖尿病患者供应更有效的治疗方案，法国糖尿病学家琴·斯特内（Jean Sterne）才想到了二甲双胍。1957年斯特内传授经由临床试验证实了二甲双胍的降血糖功能，同年二甲双胍起头作为胰岛素的替代药物在法国上市用于治疗2型糖尿病，此后二甲双胍逐渐打开市场，成为了2型糖尿病治疗金尺度。
二甲双胍的起效使得科学家们打开了思路，他们存眷起更多2型糖尿病药物的研发。他们发现，若是说1型糖尿病的症结就是胰岛素，那2型糖尿病的问题显然更为复杂。β细胞功能缺陷导致分歧水平的胰岛素缺乏和组织对胰岛素抗击，是2型糖尿病发病的两个首要环节。于是，胰岛素增敏剂和促进胰岛素排泄类药物被斥地出来，用于解决这两大问题。
▲部门中国已上市的2型糖尿病治疗药物及感化机制（药明康德内容团队制图）个中，人胰高血糖素样肽-1受体感动剂（GLP-1受体感动剂）、二肽基肽酶-4按捺剂（DDP-4按捺剂）和钠-葡萄糖协同转运卵白-2按捺剂（SGLT-2按捺剂）是近年来最为典型的三类治疗药物，它们的显现为糖尿病患者供应了更多的选择。
GLP-1是一种肠泌素，经由促进进食后胰岛素排泄 ，按捺胰高血糖素排泄，加速葡萄糖代谢。DDP-4可以特异性分化GLP-1分子，DDP-4按捺剂经由对DDP-4的按捺，间接促进胰岛素排泄，同时按捺胰高血糖素排泄，并且因为这种感化是血糖依靠性的，是以患者不会发生低血糖的情形。SGLT-2按捺剂与前两者的治疗途径略有分歧，它经由按捺肾脏对葡萄糖的重接收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖。
而本文开首提到的dorzagliatin，则是又一种立异的思路。这款药物有望经由恢复患者的葡萄糖稳态，来掌握与糖尿病有关的渐进性退变性疾病的成长。我们等候这款新药能最终顺利上市，造福全球备受糖尿病魔难熬煎的社会群体。
跟着新兴手艺的络续涌现，我们也看到了全新治疗模式降生的雏形。譬如比来，一家名为Semma Therapeutics的公司规划行使干细胞手艺，在体外培养健康的胰岛β细胞，再进行移植实现治疗1型糖尿病的目的。2019年6月揭橥在国际干细胞研究学会（ISSCR）的最新的研究表明，这个立异的设法已经实现了临床前概念验证。
▲因为在再生治疗范畴的进献，Semma Therapeutics创始人道格拉斯·米尔顿传授于2007年和2009年两次被时代周刊评为全球100位最具影响力人物。他的一对儿女也是糖尿病患者（图片起原：HHMI官网）无独有偶，在癌症治疗中大显神威的免疫疗法也在糖尿病范畴初现毫光。一项重磅研究表明，一款叫做teplizumab（PRV-031）的在研CD3单克隆抗体能经由靶向T细胞，珍爱胰岛β细胞不受错误冲击，以此进行预防性的免疫治疗。一些数据表明，在这款疗法的感化下，1型糖尿病的发病时间可以被延迟2年甚至更久，在此之前我们还没有任何预防糖尿病的方式。本年9月，这款药物也获得了美国FDA授予的冲破性疗法认定。
▲Teplizumab的潜在工作机理（图片起原：参考资料[5]）现在，在科学家们的络续冲破立异下，糖尿病已经从致命的急症，酿成了能够管控的慢性疾病，但它仍是盘踞在我们头上的“悬顶之剑”。据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计，全球糖尿病的染病人群已经达到4.63亿人 ，估计在2045年将达到7亿人。若是不加以合理干涉，将给全球带来严重的社会肩负，也让更多人成为糖尿病的受害者，极大影响生活质量。面临将来，我们衷心等候更多更新糖尿病疗法可以问世，对患者进行有效治疗，甚至是预防，早日消弭糖尿病对人类健康的威胁。
▲国际糖尿病联盟认为糖尿病已成为一个全球问题（图片起原：IDF）
参考资料：
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[2] The Past 200 Years in Diabetes. Retrieved November 12, 2019 from https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1110560
[3] Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors. Retrieved November 12, 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707300/
[4] ADA重磅：糖尿病免疫疗法要来了？首次证实能预防1型糖尿病！ Retrieved November 12, 2019 from https://www.wuximediaglobal.com/ada%E9%87%8D%E7%A3%85%EF%BC%9A%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%96%97%E6%B3%95%E8%A6%81%E6%9D%A5%E4%BA%86%EF%BC%9F%E9%A6%96%E6%AC%A1%E8%AF%81%E6%98%8E%E8%83%BD%E9%A2%84%E9%98%B21/
[5]预防1型糖尿病 立异抗体疗法获冲破性疗法认定 Retrieved November 12, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_69574.html
[6] 付炎, 王于方, 吴一兵, et al. 自然药物化学史话:二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物[J]. 中草药, 2017(22):6-15.
[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中华糖尿病杂志(1):4-67.
[8] 中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病胰岛素治疗指南[J]. 中华糖尿病杂志, 2016, 8(10):591-597.
[9] Yeping Sun (2015). The creation of synthetic crystalline bovine insulin. Protein Cell, doi: 10.1007/s13238-015-0221-x
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