郑州大学第一附属医院 [转载出处:www.ii77.com]
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1凝血因子参与脏器纤维化机制
在肝纤维化患者中,多种促凝因子减少,抗凝因子也减少,但抗凝因子下降趋势更明显,肝硬化患者血栓形成概率明显增加,且随着肝功能恶化,高凝状态更明显,促凝因子与抗凝因子比值越大,其血栓倾向越大。而在淤血性肝纤维化的肝脏病理中发现,肝内促炎因子少,各种炎症细胞浸润少。提示在淤血性肝纤维化的发生发展中,凝血因素可能是其主要原因,而非炎症反应。
脏器和血管损伤后,释放组织因子(TF)释放继而凝血级联反应激活是损伤-修复发生的核心事件。通过组织因子途径抑制物(TFPI)可以明显抑制纤维化事件的发生发展。同时凝血级联反应中其他成分,如凝血因子Xa(FXa)、凝血酶等,能够通过激活蛋白酶激活受体(PAR)促进炎症相关细胞的趋化和分泌炎症因子,进一步加重了纤维化进展以及促进TF的释放。说明凝血因素在肝纤维化中起重要的参与作用。
但是,并非所有凝血级联反应成分均参与了脏器纤维化的进展。
在已知的参与肝纤维化的凝血级联反应成分中,多通过PAR通路的激活,参与肝纤维化的进展。
血栓和炎症是相互影响的,炎症促使细胞TF合成和释放,激发凝血级联反应,同时凝血级联反应又能够促进炎症细胞的趋化、增殖和分泌。而纤维蛋白为炎症细胞、血小板以及成纤维细胞或肌成纤维细胞提供附着点。在损伤因素持续存在的情况下,血栓和炎症在脏器组织损伤-修复的反应中同时起到重要作用,彼此相互促进,最终使正常脏器组织破坏消失,取之以纤维化瘢痕组织。
2抗凝治疗与肝纤维化
国内外针对肝纤维化患者采用抗凝以及抗血小板聚集药物治疗后发现,血栓事件发生率明显降低,已发生的血栓部分消失再通,肝功能明显好转,肝纤维化指标好转。
肝素能明显抑制凝血酶原形成凝血酶,也能抑制凝血酶和FXa的功能,其可能通过抑制凝血酶和FXa对HSC的活化达到抑制肝纤维化的作用。体外研究发现,低分子肝素能明显抑制活化HSC的增殖和分泌能力,体内研究发现,低分子肝素降低肝脏中TGFβ1水平,还能增加肝细胞生长因子水平以及增殖细胞核抗原,说明低分子肝素不仅能抑制肝纤维化进展,还能促进肝细胞增殖。但对于促进肝细胞增殖的机制,是药物本身的作用,还是由于抑制了凝血级联反应而起作用,以及对于活化的HSC的转归有何影响及其具体机制,有待更深入研究。
抗凝药物或者抗血小板药物可能通过抑制凝血级联反应或者直接抑制HSC活化而具有抗肝纤维化作用,而从血栓和炎症在损伤-修复反应中的关系来看,抗凝药物同时也应该具有抗炎作用,但有出血风险是其应用受限的重要原因。研究针对某凝血因素的特异拮抗剂或者PAR特异阻断剂可能是未来治疗肝纤维化的一条重要途径。
引证本文:李素新, 李路豪, 党晓卫. 凝血因素在肝纤维化发生发展中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(7): 1547-1550.
(本文编辑:王莹)
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