重视肝衰竭热点与难点的研究

肝衰竭系由多种病因引起的严重肝损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，治疗困难，病死率高。其预后常与病因、发病年龄、病程、治疗时间及治疗应答等多种因素相关。随着近年有关肝衰竭研究的不断深入，其诊疗已获得长足进步。然而，肝衰竭临床诊治问题众多，国内外意见尚存争议。因此，近年来多国指南和共识均重视肝衰竭热点、难点问题的进一步探讨，希望借此提高肝衰竭的诊治研究水平，特别是救治成功率。

ALF主要表现为严重的﹑原发性的肝损伤及明显的意识和凝血功能障碍，且患者既往没有基础肝病或慢性肝病。ALF 以其发病急骤、进展迅速、预后凶险等特点成为临床诊治的难点，这在国内外似乎达成了一致意见。

然而，东西方对于ALF的定义仍然存在显著差异，国内大部分学者认为其取决于过去病史，而国际上则将过去病史忽略不计。早有研究发现，西方国家对于ALF的诊断并不取决于慢性肝病史的存在与否，而包括我国在内的亚太地区则认为慢性肝病基础是决定疾病特征的重要因素。对比我国的《肝衰竭诊治指南（2012年版）》，西方的ALF除了包括国内的ALF、亚急性肝衰竭（SALF），还包含了部分慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。究其原因，主要系病因不同所致。我国学者更强调国内最为常见的乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程，而国外学者更强调西方国家最为常见的酒精性及药物性肝病对本次急性发作的影响。对于肝性脑病的严重程度，国内以Ⅱ度以上肝性脑病为限定，而西方国家指南（如2017年的欧洲肝病学会ALF指南）对其并无限定，这样更有利于ALF的早期诊断和防治，有效降低了ALF的病死率，值得我国借鉴。

有关ALF的内科治疗尚无特效药物和手段，主要采取病因治疗和对症治疗为主的内科综合治疗，并严密监测和防止并发症发生，这是减少病死率的关键。在病因上，我国以肝炎病毒感染为主，特别是甲型、乙型和戊型肝炎病毒的感染，近年临床上见到的ALF多为亚临床感染患者体内HBV的再活化所致。对于HBV相关肝衰竭，研究认为早期快速的降低HBV DNA载量是治疗的关键，抗病毒药物应选择快速强效的核苷酸类似物，主要包括恩替卡（ETV）、替诺福韦（TDF）及替诺福韦艾拉酚胺（TAF)，但还应注意部分已经存在肾功能不全者应慎用核苷酸类似物，如阿德福韦酯（ADV)及TDF。我国指南、美国肝病学会指南及欧洲肝病学会指南亦建议对ALF患者立即施以抗病毒治疗，并注意后续治疗中病毒变异和耐药，且强调停药后可存在病情加重的可能。由于HBV-ALF病例数较少，目前相关的循证医学证据尚不充分，而HBV-ALF以肝细胞坏死为主，亦有少数学者认为此时抗病毒治疗显得并非十分重要。尽管如此，随着临床证据的日益增多，越来越多的学者主张积极抗病毒治疗。对于失代偿性肝硬化，所有国际指南均呈积极态度推荐使用核苷酸类似物。除了我国指南要求HBV DNA阳性外，其他各大指南对此点不作要求。

在发达国家，ALF主要由药物性肝损伤（DILI）所致，除非必须的治疗外，应停用所有可疑的药物，还发现N-乙酰半胱氨酸（NAC）对DILI所致ALF有益。目前已证实应用NAC可显著改善ALF的总生存率，且不良反应发生率较低。在非对乙酰氨基酚引起的ALF患者中，有报道指出NAC并未提高整体的存活率，但能改善轻度肝性脑病ALF成人患者的预后。2017年美国胃肠病学会指出，针对表现为非对乙酰氨基酚相关ALF的患者，推荐NAC仅用于临床试验范围，而美国肝病学会指南对于确诊或怀疑毒蕈中毒者推荐应用青霉素G和NAC。然而，在针对代谢原因引起的ALF患儿的研究中，NAC并没有被证明是有益的，在随后的Meta分析中也未显示出益处。此外，由于NAC的抗炎作用，有学者建议在临床中使用NAC不超过5日，长疗程的使用并不增加患者受益，并可能增加院内脓毒症的风险，但此说法尚需进一步证实。

考虑到肝衰竭患者病情危重，有关其抗病毒治疗的安全性问题也受到广泛重视。首先，在HBV相关肝衰竭抗病毒治疗过程中，2015年我国慢性乙型肝炎防治指南建议选择强效低耐药药物，如ETV或TDF；对于HBV相关失代偿肝硬化患者，必须指出由于过去长期单药抗病毒治疗发生的HBV耐药已成为临床最常见问题之一，联合用药减少耐药的发生已成为不得已的选择。此外，考虑到我国ACLF及慢性肝衰竭患者年龄偏大，且常伴肾小球滤过率（eGFR）降低，此时应尽量避免使用核苷酸类似物包括ADV和TDF，可选用替比夫定（LdT），以增加eGFR并改善肾功能，尤其在联合治疗中无法停用核苷酸类似物时，可作为对冲药物增加eGFR。虽然在长期应用核苷酸类似物抗病毒过程中出现肾毒性、乳酸酸中毒以及肌酸激酶升高等不良反应发生率极低，但考虑肝衰竭的特殊性，亦应引起临床医师的重视，尤其在联合用药时。故在选择药物时应按“经济+疗效+安全性”综合策略来选择最佳治疗方案。

在HCV相关肝衰竭抗病毒治疗过程中，早期临床试验发现，干扰素联合利巴韦林（RBV）再加上蛋白酶抑制剂治疗Child A、B级HCV相关肝硬化患者可获得较高的持续病毒学应答率，但偶可出现严重不良事件。目前临床研究发现，采用直接抗病毒药物（DAA）方案治疗时仍有少部分患者肝功能出现恶化，这可能系因晚期失代偿期肝硬化患者残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，即使提高持续病毒学应答率仍难以改善肝功能进一步恶化的结局，需要同时采取综合治疗方案。因此，关键问题仍然是晚期肝硬化患者肝功能可改善至何种程度。需要注意的是，晚期肝病患者使用DAA可出现严重的肝毒性，且国家食品药品监督管理局对晚期肝病患者使用蛋白酶抑制剂发出了安全预警；2018年我国制订的《终末期肝病合并感染诊治专家共识》明确将之列为禁忌。因此，对晚期肝病患者需要充分评估各种DAA治疗的临床安全性及有效性，同时对于伴严重并发症者、混合基因型感染患者及存在多药耐药病毒株接受肝移植者等，其抗病毒疗效亦仍需进一步临床研究。对于严重肝病伴肾损伤患者，应避免联合使用干扰素及RBV。研究显示西甲匹韦、翁比他韦、帕利瑞韦、达萨布韦由肝脏代谢清除，可用于严重肾病患者，对于失代偿期肝硬化伴肾功能不全的患者来说是其目前较佳的选择，但仍需进一步的研究验证。

由于肝衰竭患者免疫功能低下，极易发生感染，感染一直是重点关注的临床问题。终末期肝病患者或长期肝硬化患者合并感染可加重病情进展，使病死率增高。终末期肝病患者易于发生感染，其原因可能有：（1）患者全身免疫功能低下；（2）肠道微生态紊乱，致病菌过度生长；（3）门静脉高压导致肠道黏膜水肿，肠壁通透性增加，肠道细菌容易通过肠壁到达其他部位；（4）肝脏内由于门静脉高压的原因而存在动静脉分流，细菌直接进入血流等。

终末期肝病合并感染的类型包括腹腔感染、呼吸道感染、胆道感染、泌尿道感染、血流感染、胃肠道感染以及皮肤软组织感染等，且各种局部感染均可发展为血流感染。终末期肝病合并感染以自发性细菌性腹膜炎（SBP）最多见，肺部感染次之。最常见的病原体为革兰阳性菌（金..葡萄球菌和链球菌）和革兰阴性菌，30%的患者可发生真菌感染，主要是假丝酵母菌属。我国以革兰阴性菌及深部真菌感染常见，而后者常由于长时间广谱抗生素应用后诱发。

目前欧洲肝病学会慢性肝病研究中心针对肝硬化合并感染的细菌谱的情况，对经验性抗感染治疗形成了推荐意见。然而，欧美地区的肝衰竭疾病谱、病原体流行情况均与我国有差异，临床上应根据我国肝衰竭的疾病特点及抗生素耐药情况、患者的感染部位、发病情况、发病场所（医院感染或社区感染）、既往抗菌药物用药史及治疗应答等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，给予抗菌药物经验性治疗。为此，2018年《终末期肝病合并感染诊治专家共识》亦提出了终末期肝病合并皮肤软组织感染、终末期肝病合并胃肠道感染等经验性抗感染治疗方案。其中，按照器官系统感染进行推荐是一大亮点。不过，虽然公认皮肤软组织感染以革兰阳性菌为主，但考虑到“胃肠道感染”轻重差异悬殊，病原体各异，似应集中到SBP更合理；器官系统的抗菌治疗经验性方案仍需进一步临床探索研究。

2011年美国ALF指南中分析了ALF患者预防性使用抗生素，尽管感染的发生率有所下降，但有报道显示总体预后并没有得到改善。我国指南主张，一般不推荐常规预防性使用抗菌药物。2017年欧洲肝病学会指南亦指出，预防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌药物尚未显示可以改善ALF的总体转归。如果不预防性应用抗生素，应监控感染（包括胸片和定期痰液、尿液及血液真菌和细菌培养），并适当放宽抗细菌或抗真菌治疗指征，尽早进行抗细菌或抗真菌治疗。因此，预防性使用抗生素可能对患者有利，但缺乏充分的证据支持。2018年我国《终末期肝病合并感染诊治专家共识》明确提出了终末期肝病合并感染的预防措施，包括积极治疗原发病，改善肝功能；强调支持治疗；重视早期诊断；合理应用抗感染药物，预防性使用抗菌药物应遵循足量和短程原则，同时采取多环节控制医院感染的发生。预防感染应包括有针对性的措施，例如针对细菌和真菌的口腔清洁；口服乳果糖或微生态制剂；有创或微创操作严格消毒；昏迷患者保持呼吸道通畅，顺位排痰；尽量避免导尿，男性最好用..套等。经过我科长期应用发现，尽量避免导尿﹑男性最好用..套的方法确可显著减少男性患者的泌尿道继发感染。

新近，Tripathi等开发了一种脓毒症相关的ACLF临床前模型，用以评估辛伐他汀的保护作用。对雄性SD大鼠行胆管结扎28 d或腹腔注射硫代乙酰胺10周以诱导肝硬化，然后一部分大鼠单次注射脂多糖诱导ACLF，另一部分大鼠则在诱导ACLF前4 h或24 h给予辛伐他汀或溶剂（对照）；研究结果显示，脂多糖能促进ACLF进展、加重慢性肝病的并发症，并降低生存期，而辛伐他汀能减少ACLF大鼠因脂多糖所致的肝脏炎症及损伤，这对其在晚期慢性肝病患者治疗中的应用提供了支持。对此，今后应进一步加强临床应用研究验证。

综上所述，肝衰竭患者合并感染可导致病死率进一步升高，尽早发现和治疗对于改善肝衰竭预后有很大帮助。预防性抗生素治疗可以减少SBP的发生，并降低消化道出血的风险；但可能会增加多重耐药菌感染和机会性感染的发生，同时抗生素本身的不良反应和药物间相互作用也不容忽视。对于经验性抗菌治疗则应根据具体情况进行处理。同时，可以尝试非抗生素治疗手段来预防感染，例如益生菌和胃肠动力调节剂等。

病毒、机体、外界（药物等）等各种因素均可导致免疫损伤，引起局部炎症反应，进一步导致局部缺血缺氧，局部炎症反应和缺血缺氧又导致肝脏解毒功能下降，肠黏膜屏障障碍，进而引起内毒素血症。由于免疫损伤、局部缺血缺氧和内毒素血症的“三重打击”，导致肝细胞死亡（凋亡/坏死等）。由此可见，机体免疫失衡是肝衰竭的重要表现。因此，调节免疫对于缓解病情至关重要。我国学者提出，肝衰竭各“时相”的病理机制与“三重打击”学说相对应：上升前期以免疫损伤为主，上升期的初期以免疫损伤加缺血缺氧为主，上升期的中期亦有内毒素损伤机制参与，..期则为免疫抑制状态，以内毒素损伤机制为主。实际上，考虑到肝衰竭病因类型复杂，发病机制各有不同。例如，因细菌感染诱发的肝衰竭发病机制符合内毒素-细胞因子轴-肝损伤的学说。

肾上腺皮质激素（GC）具有很强的免疫抑制功能和抗炎作用，且有一定的肝细胞保护作用，因而在理论上能有效阻止肝衰竭的发生、发展。然而，由于长期应用GC容易诱发消化道出血、继发细菌或真菌感染和激活HBV复制等严重的不良反应，且其临床实际应用效果差异较大，因此在肝衰竭的救治中应用GC是否获益仍存在较大的争议。目前越来越多的学者认为，要取得良好疗效，应用的时机非常重要，主要应用于肝衰竭前期，且短期应用后视应答情况来决定是否进一步应用，对于发展迅速，尚未形成肝衰竭者，预防应用中快速应答者可以见好就收，结束用药；对于肝衰竭无应答者即刻停用改用其他治疗；对于部分应答者可延长用药时间并逐渐减量使用。虽然2017年欧洲肝病学会指南对GC的推荐有所保留，但提出如果怀疑自身免疫性肝炎为ALF病因，GC仍然列为推荐，一是强调“早期可能有效”，二是建议使用GC 7 d无效者考虑进行肝移植，三是强调GC亦增加脓毒症发生的风险，四是强调GC不能降低病死率，仅能减少血管加压药的需求。 因此，结合我国国情，GC的应用应权衡利弊，不应盲目扩大适应证，同时还需不断总结探讨，扬长避短，从而提高存活率。

肝衰竭..期为免疫抑制状态，以内毒素损伤机制为主，从免疫角度而言该阶段以增强免疫治疗为主。胸腺素α1能调节机体免疫功能低下的状况，在治疗肝衰竭中的作用主要是作为双向免疫调节剂。有研究显示，胸腺肽α1单独或联合乌司他丁治疗脓毒症患者可能有助于降低28 d病死率，胸腺肽α1用于ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合并SBP患者，有助于降低病死率和继发感染发生率。此类药物在肝衰竭的应用仍然存在争议，在过去临床应用较多的专家多持肯定态度，反之亦然。考虑到过去有关研究难以做到随机双盲，致使其证据特别是有效性证据不够充分，故仍需进一步临床研究。此外，有研究认为，粒细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）可提高肝衰竭患者的短期生存率，但其使用的剂量、时机，不同类型肝损伤的特异性适应性等均需要进一步研究验证。然而，考虑到此类患者病情重、症状多，G-CSF或GM-CSF常见的不良反应如发热、心慌等对其无疑是雪上加霜，应当慎重考虑使用。

由此可见，免疫调节剂在肝衰竭治疗中发挥着重要的作用，但其治疗的时机、适应证、使用剂量、疗程及不同类型肝损伤的特异性适应性等需进一步大量临床研究证实。

随着对肝衰竭的研究逐渐深入，且国情不同，病因各异所致，对于肝衰竭的难点热点问题（如国内外ALF定义分型与治疗等、肝衰竭合并感染的防治、免疫调节的治疗等）仍有待进一步临床研究探索，不断总结经验。同时，建议临床专家根据本国及本地区的具体情况，立足指南和共识，灵活合理运用，深入研究，争取提高肝衰竭的诊疗水平。