魏来：非酒精性脂肪性肝病的同质性和异质性

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NAFLD发病机制的异质性与其自然史、最终临床结局以及患者的管理和药物的研发有关。

▲  肝脂肪沉积的机制

目前认为，至少有基因和肥胖/代谢2个机制参与NAFLD的发生发展。其中，基因机制最早追溯到达拉斯心脏研究，该研究依赖于美国城镇的多种族人群队列，试图发现动脉粥样硬化性心脏病发病的决定因素。利用达拉斯心脏研究的样本进行GWAS，发现Patatin类磷脂酶结构域3（PNPLA3，又称脂肪细胞营养素或不依赖于钙的磷脂酶A2ε）的基因多态性与肝脂肪沉积以及炎症有关。后又分别在高加索和..人群中发现PNPLA3的单核苷酸多态性I148M（rs738409，异亮氨酸变为甲硫氨酸）是NAFLD最强的遗传决定因素之一，可影响甘油三酯水解，从而引起肝细胞中甘油三酯积聚，发生脂肪性肝炎和纤维化进展。根据这一发现，使人们认识到，还有一些NAFLD没有脂肪分解的异常，也可以不出现糖尿病。表1比较了基因因素和肥胖/代谢相关NAFLD的发生机制和结局。但是，目前并没有推荐临床上常规检测PNPLA3的多态性。

尽管NAFLD在发病机制上存在异质性，但更多的还是同质性，即肝内脂肪沉积和纤维化的发生和发展，因此，针对脂肪沉积，以及以纤维化为靶点的治疗是通用的，是今后NASH药物研发的重点，特别是纤维化。

上述机制异质性的临床意义是：2种机制的不同，肝外临床终点事件的发生可能有所不同，例如糖尿病和心血管事件在肥胖/代谢相关NAFLD患者中更高，所以，对不同机制NAFLD患者的管理和监测就有所不同。因为肝内脂肪沉积机制的不同，是否合并糖尿病和胰岛素抵抗等不同，治疗就有可能不尽相同。

▲ 肝组织纤维化的机制

在所有慢性肝脏疾病中，纤维化是疾病进展最关键的机制。最早提出NAFLD患者存在异质性的是一项对成人和儿童肝纤维化病理学特征的比较研究，该研究发现，成人NAFLD的肝纤维化表现为非典型的纤维化和窦纤维化，而儿童NAFLD患者的肝纤维化主要表现为汇管区纤维化，部分表现为小叶纤维化。在儿童NAFLD肝纤维化模式中，汇管区纤维化往往伴有再生的标志，而小叶纤维化往往伴有炎症和气球样变。因此，研究者提出NAFLD的纤维化机制是不同的，针对不同纤维化通路的治疗也不同。

笔者研究发现，F3、F4进展期纤维化肝组织中，在中心静脉区，仅儿童NASH患者的纤维交叉数显著增多；在汇管区，儿童和成人NASH患者的纤维交叉数都显著增多，但是，成人NASH紧密胶原纤维构成比显著增高。反映了儿童与成人的纤维化性质和分布各不相同，因此，针对儿童和成人的NASH抗纤维化药物和评价方法也应该是不同的。

除了纤维化以外，成人NASH的病理诊断有气球样变，而儿童NASH诊断则可以没有气球样变。由此也反映了发病机制以及药物评价方法的不同。

儿童NAFLD患者在成年之前，纤维化的发展还在累积过程中，但是，既往也有儿童NASH肝硬化的报道。

虽然NAFLD的肝组织纤维化特征在儿童和成人中存在异质性，但主要是分布的不同。纤维化的共性是存在的。

上述机制异质性的临床意义是：对于儿童NAFLD也应该评价纤维化，甚至肝硬化，但应该注意，儿童NAFLD肝纤维化和成人NAFLD肝纤维化的评价关键点是不完全相同的。

▲ 临床终点事件的发生

作为肝脏疾病，NAFLD最严重的最终结局是肝脏相关的死亡，但是，与其他疾病不同的是，NAFLD的首位死亡原因是心血管事件，肝脏相关的死亡仅仅排在所有死亡的第2位和第3位。此外，肿瘤死亡（包括但不限于肝细胞癌）位于NAFLD死亡原因的前3位，也是其他肝脏疾病少见的死亡原因。

在NAFLD患者中，有部分患者无肝硬化的背景。也就是说，并非所有NAFLD肝癌的患者均合并有肝硬化。

虽然临床终点事件有所不同，但NAFLD患者最终将发展为肝硬化和肝癌等终末期肝病是相同的，所有的干预和治疗都应该围绕降低和延缓肝硬化、肝癌的发生。

上述临床终点事件异质性的临床意义是：对于NAFLD患者，需要监测的不仅是肝脏相关并发症，还包括心血管和代谢等。而无肝硬化NAFLD患者可以直接发展为肝硬化而发生肝细胞癌，为NAFLD患者的肝细胞癌筛查带来了挑战。

▲ 伴或不伴有糖尿病

有证据表明，糖尿病患者是发生NAFLD的高危人群，且NASH和进展期肝纤维化的流行率也较高。因此，已有临床研究应用糖尿病或糖代谢治疗药物治疗NASH，但其治疗作用仍需更多证据证实。因此，尚不推荐在糖尿病患者中筛查NAFLD。

虽然NAFLD在是否合并糖尿病方面存在异质性，但即使未合并糖尿病也可能出现代谢异常，这一点是同质的。因此，针对未合并糖尿病的NAFLD患者，建议以胰岛素评价指数稳态模型评估法（HOMAIR）来评估胰岛素抵抗，特别是体质量正常且无代谢性危险因素的不明原因性NAFLD患者。

上述异质性的临床意义是：NAFLD患者应该通过空腹或随机血糖或糖化血红蛋白来筛查是否合并糖尿病。

▲ 伴或不伴有肥胖

NAFLD患者的BMI有可能增加，也有可能表现为正常，后者又被称之为非肥胖NAFLD，或者瘦人脂肪肝（lean NAFLD），按照世界卫生组织2000年的诊断标准，BMI正常的成人中，NAFLD患病率约10%左右。因此，NAFLD的另一个临床表型异质性即伴或不伴有肥胖。

肥胖的主要原因是富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构，以及久坐少动的生活方式。

虽然，相对于肥胖的NAFLD患者，瘦人NAFLD的肝组织炎症和纤维化评分较轻，荟萃分析认为这种差异可以高达25%，但是，瘦人NAFLD仍然具有代谢紊乱、心血管事件死亡和全因死亡的风险。这一点是同质的。此外，腹型肥胖的所谓瘦人NAFLD往往近期有体质量增加较快，或者腰围增加的病史，可通过减轻体质量获益。

上述异质性的临床意义是：所谓的瘦人NAFLD可能仅仅是BMI的不同，同样要给予患者运动和减轻体质量的建议，也需要长期监测心血管事件。同时，如果体质量没有超过正常BMI，但是在近期内体质量增加明显的“瘦人”出现转氨酶水平增高，应考虑NAFLD。

▲ 成人和儿童

如上所述，成人NAFLD和儿童NAFLD在病理学特征上有所不同，肝组织纤维化的表现也不同。

NAFLD诊断的金标准是肝组织学检查。为避免因其有创性而导致的依从性问题，目前临床和流行病学研究主要采用无创方法，包括血清肝酶学检测、腹部超声、瞬时弹性成像、声脉冲辐射力成像和血清生物标志物、纤维化评分。这些方法可用于进展期肝纤维化/肝硬化低风险人群的非侵入性检查，如果联合使用生物标志物/评分和瞬时弹性成像可能进一步提高诊断准确度，并减少诊断性肝活组织检查的应用。

但是，有几点需要注意：（1）儿童的主要筛查依靠肝酶学，特别是ALT；而成人NAFLD的发现主要依靠腹部超声；（2）虽然临床实践中可以通过联合生物标志物/评分和瞬时弹性成像对纤维化进展进行监测，但是，对于诊断进展期肝纤维化或肝硬化的准确度较低，需根据临床情况行进一步肝活组织检查确认。

最近，多项NAFLD的新药临床试验采用基于MRI的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定肝脂肪水平，以及基于MRI弹性测定肝组织纤维化，并用以观察干预前后的动态变化。这些方法在诊断肝脂肪变性和肝组织纤维化方面具有很高的敏感度，但要将其应用在临床实践中可能还有一段距离。

NAFLD治疗的同质性是，改善生活方式、针对肝组织脂肪沉积的治疗、针对肝脏炎症的治疗和针对肝组织纤维化的治疗。目前，尚无治疗NAFLD的特效药物获准上市，临床主要应用抗氧化、降血脂以及糖尿病药物治疗。

NAFLD治疗的异质性则主要表现为2个方面：（1）可以通过非药物干预达到包括纤维化在内的肝组织学改善。NAFLD的发生与脂肪沉积以及肥胖有关，增加运动、改变饮食结构等生化方式干预是基本的治疗方法，这一点与其他肝脏疾病不同。通过减轻＞10%体质量可以改善肝组织的脂肪沉积，并可使肝纤维化评分降低1分以上。（2）目前研发的NASH特异性治疗药物，既有针对肝组织脂肪沉积的，也有针对肝脏炎症的，还有针对肝组织纤维化的。主要原因是NAFLD的机制复杂。今后可能通过不同靶点药物的联合来达到降低脂肪含量、缓解炎症、逆转纤维化的目的。

NAFLD治疗的异质性还可能在未来影响临床实践，即不仅仅要针对肝脏疾病进行治疗，还需要针对糖尿病、心血管异常等进行治疗。

NAFLD已经成为发达国家终末期肝病的首位原因。通过同质性和异质性更好地认识NAFLD，能够改善临床实践和新药研发临床试验，掌握不同患者的共性和特点，实现更好的个体化诊疗。