一文读懂 | PARP抑制剂的副反应与管理

作者：唐橙

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目前FDA已批准三种PARP抑制剂用于治疗复发性上皮性卵巢癌，分别是olaparib，niraparib和rucaparib，其中olaparib在2018年8月23日登陆中国，成为国内首个获批的PARP抑制剂。

PARP抑制剂最大的特征是其作用机制——靶向存在固有缺陷的癌细胞，这样可以减少对正常细胞的损害。相对来说，PARP抑制剂的毒性较低，但也不是完全无毒副作用。本文总结各种PARP抑制剂的副反应特征，帮助医生在临床决策中提供全面的参考。

PARP抑制剂与妊娠

在动物研究中，PARP抑制剂已被证明有致畸性。因此，应在怀孕期间避免使用，在治疗期间至停药后6个月，育龄妇女应使用避孕措施。人乳汁中PARP抑制剂浓度的数据尚无统计，但由于潜在的严重不良事件，哺乳期妇女在治疗期间或停药后2~4周内不应进行母乳喂养。

血液毒性

PARP抑制剂常见的副作用，在治疗早期出现，几个月后恢复。Niraparib的血液毒性主要为3级和4级，是最常见的剂量调整、中止、中断原因。

贫血是最常见的血液毒性。减少血红蛋白常见于Olaparib和rucaparib治疗，在第五和第六周期时趋于稳定。中性粒细胞减少是第三常见的血液学毒性。各种毒副反应的发生率见下表。

Niraparib 300 mg/day的时候体重低于77kg或血小板低于150 000cells/mL，在第一个月更常见血小板减少（35% vs 12%），这类患者更适合处方剂量为200 mg/day。

Niraparib和 rucaparib的血小板减少主要出现在第一周期，在2~3周期时趋于稳定，olaparib的相关数据缺乏。

总之，使用PARP抑制剂的患者需要详细的血液检查，并定期监测血液毒性。Niraparib的说明书推荐第一个月应该每周监测血小板浓度高。

胃肠毒性

恶心是最常见的胃肠毒副作用，不过大多数不严重，3/4级恶心发生率仅有3~4%。处理与化疗相关恶心的处理类似。应详细询问患者治疗史，对于有类似恶心史的患者需警惕。进食一个小时后再服用PARP抑制剂或许能减轻症状。顽固的恶心/呕吐需要服用止吐药，如胃复安、地塞米松、吩噻嗪等。NK-1受体拮抗剂需避免，因为其为CYP3A4 强抑制剂，可能会影响olaparib代谢。

其他常见的胃肠毒副作用有便秘、呕吐和腹泻，发生率为20~40%，严重的毒副作用少见。

肾毒性

肌酐升高是PARP抑制剂常见的副作用。根据临床试验数据，rucaparib肌酐升高发生率为15%，olaparib为11%，niraparib未见相关事件。

血清肌酐升高并真正不代表肾小球滤过率（GFR）下降或肾功能不全。如果基于临床症状、生物学或放射学异常考虑肾功能不全，应使用其他方法评估GFR，如放射性核苷酸扫描。如果GFR正常，可以不停止或调整PARP抑制剂治疗。

疲劳

几乎所有的PARP抑制剂都可见疲劳的发生（59~69%），3/4级事件的的发生率见下表。专家建议非药物治疗，如运动、按摩可以有效减轻症状。对于症状严重的患者，可以采用哌醋甲酯和人参等精神兴奋剂干预。

实验室异常

PARP抑制剂常见的实验室异常是胆固醇和血清氨基转移酶升高。这些增加通常是暂时的、自限性的，并且与其他肝毒性无关。持续性高胆固醇血症应采用适当的他汀类药物治疗。

其他不常见的副反应有头痛、呼吸困难、咳嗽、鼻咽炎、肺炎、关节痛和背痛、皮肤毒性，一般进行对症治疗即可，可以通过患者教育，让患者对副反应有合理的预期。高血压，心动过速和心悸主要见于niraparib治疗，使用该药的患者第一年每月监测血压和心率。

Niraparib治疗早期就会出现导致剂量减少的毒性，大多数患者在治疗第3个月后达到最终个体调整剂量。3个月后，3级事件的发生率下降，血小板减少降为0.7％，中性粒细胞减少降为1.6％。非血液学毒性也有所下降，包括恶心（第1个月 vs第4个月： 61.9％ vs 1.5％），呕吐（19.6％ vs  2.0％）和疲劳（32.4％ vs  4.9％）。Olaparib和rucaparib也有相似的变化趋势，这些副反应经对症治疗可以缓解的话无需进行剂量调整。

大多数不良事件通常发生在第一轮PARP抑制剂治疗期间，患者应在此期间密切监测。PARP抑制剂是一类新的化学治疗药物，已经改变了肿瘤学领域。全面了解其机制，适应证和安全性特征，对于患者的安全至关重要。

参考来源：

LaFargue CJ, Dal Molin GZ,  Sood AK, et al. (2019). Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. The Lancet Oncology, 20(1), e15–e28.