2018 CCO | 徐瑞华教授：液体活检的功与过

液体活检的“功”

肿瘤精准治疗离不开精准的生物标志物，以往我们会选择组织活检。但是组织活检存在诸多不便，比如有创性导致重复操作困难且检测缓慢。非侵入性的液体活检有无创、快速、精确、可重复取样等特点，组织活检因取样部位不一样而导致不一样的结果，液体活检还克服了肿瘤的异质性。

液体活检给我们提供了更多可能，可用于动态监测、提供最佳的治疗决策和促进精准医疗发展。

液体活检有四大技术分支：循环肿瘤（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤RNA（ctRNA）和肿瘤外泌体。样本可以来自于血液、尿液、唾液等。

ctDNA携带来自肿瘤基因组的DN..段，携带肿瘤的特征（包括突变和甲基化等），可用于肿瘤的早期诊断、进化监测、预后判断和个性化用药指导。

基因突变和扩增与肿瘤的发展密切相关，通过对外周血中驱动基因的检测，可以动态监测疗效和预测耐药（突变的发生率较低，用于诊断不太合适）。

DNA甲基化在肿瘤发生早期即有改变，且稳定维持，ctDNA甲基化位点是较为理想的早期诊断标志物，可以用于筛查。

ctDNA的扩张突变在临床中的应用

为了更好的评估ctDNA在消化系统肿瘤中的应用价值，我所在的团队开展了一系列前瞻性研究，例如ctDNA动态监测HER2阳性胃癌对曲妥珠单抗耐药机制的前瞻性临床研究。

晚期HER2阳性胃癌靶向治疗有效，但很容易产生耐药。通过ctDNA的动态监测，发现在治疗前HER2拷贝数是高的，治疗有效的时候拷贝数就下降了，肿瘤再进展的时候又上去了，HER2基因拷贝数的动态变化曲妥珠单抗治疗疗效相吻合。

在监测患者用药的过程中，通过液体活检的方法，发现是NF1介导了耐药，为克服耐药提出了新的思路。

ctDNA甲基化标志物在临床中的应用

我们团队在这方面也做了大量工作，并取得了一定成果。通过对TCGA数据库中常见瘤全基因组甲基化数据的挖掘分析，证实了消化系统肿瘤组织存在特征性的甲基化谱，可以用于患者的诊断和预后预测，对于肿瘤和正常组织的诊断了超过95%。

在此基础上，对2000例左右的肝癌患者和正常人血浆中提取的微量ctDNA进行甲基化PCR扩增和测序，在国际首次鉴定出10个可用于肝癌早期诊断和筛查的甲基化位点，准确率高达96.9%，破解了肝癌的“身份指纹”。

液体活检的“过”

液体活检前景虽好，也面临许多挑战。液体活检的“过”在哪里？

首先是技术层面的问题，例如肺癌TM790的检测，不同..差异巨大，检测水平有待提高。在医学伦理层面，不成熟的时长过早推向市场，如果结果不能重复的话，其他一切无从谈起。

液体活检十分火热，大量公司进入这个市场，美国有60家、中国有200家公司可以做液体活检，服务同质化严重，缺乏创新。需要进行检测流程的规范和标准化，在科学性和商业性、创新实践和规则制约之间寻找平衡。

真正能从液体活检分析中收益的患者非常有限，所有参加的患者，30%~50%能找到肿瘤相关突变基因，其中3%~13%能找到精准治疗药物，只有1.5%有效。药物作用机制与癌症驱动基因间的关系复杂，553个常见癌症驱动基因，只有30个基因有针对靶向药物，新的药物靶点亟待开发。