NASH药物开发及进展研究

NASH药物开发及进展研究

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，俗称脂肪肝，是指以肝实质细胞脂肪变形为病理特征，其发病机制与胰岛素抵抗和代谢综合征有关。NAFLD病理类型包括单纯性肝脂肪变性(simple liver steatosis)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，以致发展为肝纤维化及肝硬化甚至肝细胞癌。NASH 被广泛认为是代谢综合征的肝脏表现，如2型糖尿病、胰岛素抵抗、中央性肥胖、高脂血症和高血压等。

NASH发病进程

NASH 发病的确切原因尚未阐明，虽然和胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征密切相关，但具体在发病中的作用还不得而知。目前NASH发病机制主要有“二次打击”、“三次打击”和“多重打击”等理论。二次打击”理论指在肝脏脂肪变性基础上，以线粒体反应氧体系(ROS)为核心的氧应激和脂质过氧化(LPO)对肝脏造成的进一步损害理论。NASH形成的二次打击学说认为其发病主要可能有以下几种因素：胰岛素抵抗、氧化应激作用、脂质过氧化作用等。“多重打击学说”中代谢综合征起到主要作用，主要与胰岛素抵抗及有关蛋白和免疫成分介导的促炎过程相关。

在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年预计可以达到400亿美元。

控制饮食、适当的渐进性减肥被证明是能改善NASH 患者病情的有效方法。目前NASH疾病领域的有效治疗方案很少，尚无一种治疗得到美国FDA批准。

由于NAFLD机制的多样性，美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）、欧洲肥胖研究协会（EASO）、..肝脏学会（JSH）等提出的建议主要集中在生活方式的改变，对于NAFLD患者（不包括NASH患者），应通过饮食调整和运动的结合来实现减肥，而哪些NAFLD/NASH患者需要进行药物治疗难以界定。根据2016年欧洲提出的实践指南，晚期纤维化（2期及以上）、早期纤维化但具有高纤维化进展风险（例如高龄、糖尿病、代谢综合征、ALT升高、坏死炎症活性高等）的NASH患者应考虑药物治疗。目前没有足够的数据去支持或者反对使用口服降糖药（例如二甲双胍、噻唑烷二酮）、维生素E、降脂药等药物进行治疗。在更新的2017年AASLD指南中，吡格列酮和维生素E被推荐作为经生物验证的NASH患者的治疗药物，但是它们的长期疗效或安全性有待确定。并且AASLD提到两种正在进行3期的临床药物: 奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）和 elafibranor。

由于NASH的病因复杂，发病机制至今仍不明确，因此在研药物的作用靶点相对分散，有的甚至作用靶点也不明确。目前NASH治疗靶点及制剂主要有用于糖脂代谢调节的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、作用于胆汁酸通路的法尼酯衍生物X 受体(FXR)激动剂、抗炎症作用的化学趋化因子受体2(CCR2)-5(CCR5)拮抗剂和选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、抗凋亡作用的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂和凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂等。

NASH/NAFLD在研的潜在靶点及药物

迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。根据informa数据库，用于治疗NASH药物进入临床试验的有50几项，有多个药物已经进入到临床2/3期，因此对NASH进展较快的在研新药做一简要介绍。

NASH适应症药物开发临床试验

奥贝胆酸(OCA)是一种法尼酯X受体(FXR)激动剂，可以提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性、炎症和纤维化。在奥贝胆酸治疗NASH的为期72周的2期临床试验中，283名非肝硬化NASH患者被随机分组，每天接受OCA 25mg或安慰剂。结果显示，接受奥贝胆酸治疗可以明显改善主要的组织学终点即非酒精性脂肪性肝病疾病活动度评分(NAS)，治疗组NAS评分下降2分的比例显著高于安慰剂组，而且从基线到治疗结束时未出现纤维化恶化。尽管治疗组血脂紊乱加剧，但是联用他汀能够降低治疗组血清LDL-C水平。另外，OCA组有23%的患者报告出现瘙痒。

双盲、安慰剂对照、随机、多中心临床2b试验

该药正在进行的3期临床试验的研究对象为NASH合并显著肝纤维化(F2和F3)，主要终点是肝纤维化改善且NAS积分不恶化或NASH消退且无肝纤维化恶化，同时有许多次要终点并观察远期结局，旨在客观评估新药疗效和安全性。

双盲、安慰剂对照、随机、多中心临床3期试验

Elafibranor为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂，可作用于代谢及炎症相关组分。Elafibranor被认为能解决NASH的多方面问题，包括炎症、胰岛素敏感性、脂质/代谢特征和肝脏标记物。

在Elafibranor与安慰剂对照治疗NASH的2b期临床试验的GOLDEN研究中，设80、120mg的2个剂量组，共纳入276例NASH患者，主要终点是52周时NASH逆转且无纤维化加重。结果未达主要终点，仅高剂量120mg组与安慰剂相比有显著差异(19% vs 12%)。治疗组血清肌酐水平升高，停药后恢复正常。