肿瘤免疫治疗和靶向治疗药物研究新进展 | 肿瘤周刊

肿瘤周刊（第20期） [好文分享：www.ii77.com]

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一种新的基于血液的肿瘤突变负荷预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的方法

Nature Medicine[IF:32.621]

① 多项研究表明，肿瘤突变负荷（TMB）是非小细胞肺癌中新抗原负荷的替代物。② 本研究开发、测试并验证了一种新的血液TMB测定法(bTMB)。③ 多个生物标志物的组合可能比任何单个生物标志物更好地预测疗效。④ 研究人员通过分析数据证明了bTMB可以作为临床疗效预测指标,且证实bTMB是PD-L1靶向免疫治疗的一种潜在的无创的生物标志物。⑤ 目前bTMB检测存在两个限制：一是要求血液中存在一定数量的ctDNA，二是TMB的计算仅基于sNVs。

Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab
2018-09-01, doi: 10.1038/s41591-018-0134-3

【主编评语】本研究开发、测试并验证了一种无创的基于血液的TMB测定法，能更好地预测免疫治疗的疗效。（@尤嘉琮）

癌症免疫新疗法——酸性pH响应聚合物纳米治疗

Nanoscale[IF:7.233]

① 人造Toll样受体(TLR)7/8激动剂是肿瘤免疫治疗中的疫苗佐剂。② 研究人员将碳酸氢盐与聚乳酸（PLGA）纳米粒子结合制成酸性pH响应纳米粒递送TLR7/8激动剂”522“(522GGNPs)。③ GGNP可增强溶酶体药物递送能力。与522NPs相比，522GGNPs导致DC活化增强。522GGNPs通过MHC I增强了抗原表达。④ 与522NP相比，522GGNP诱导T细胞应答能力更强。522GGNP免疫可有效扩增细胞毒性T细胞。⑤ 经OVA+522GGNP免疫的动物与对照组相比，存活率明显提高。

Acidic pH-responsive polymer nanoparticles as TLR7/8 agonist delivery platform for cancer immunotherapy
2018-10-12, doi: 10.1039/C8NR07201A

【主编评语】研究表明，酸性PH响应的二氧化碳纳米颗粒是一种高效的用于癌症免疫治疗的TLR7/8激动剂递送..。（@叶开）

细胞膜免疫治疗的新利器

ACS Nano[IF:13.709]

① 研究人员发现一种新的免疫治疗手段：利用NK细胞膜隐形光敏剂负载纳米颗粒(NK-NPs) 消除原发肿瘤，抑制远端肿瘤。② NK-NPs在细胞膜的作用下具有极强的肿瘤靶向能力，能够促进杀伤肿瘤的M1型巨噬细胞极化。③ NK- NPs介导PDT可增强NK细胞膜免疫治疗效应，能够产生更强的肿瘤特异性免疫应答。④ NK-NPs介导PDT能够诱导免疫原性细胞死亡，激活系统性抗肿瘤免疫应答。⑤ NK细胞样纳米颗粒为细胞膜免疫治疗提供了一种通用的策略。

Cell-Membrane Immunotherapy Based on Natural Killer Cell Membrane Coated Nanoparticles for the Effective Inhibition of Primary and Abscopal Tumor Growth
2018-11-20, doi: 10.1021/acsnano.8b05292

【主编评语】最近，研究人员发现了一种新的基于天然杀伤性细胞膜纳米粒的细胞膜免疫治疗方法，该方法为肿瘤治疗提供了一种新的策略。（@尤嘉琮）

本妥昔单抗联合化疗治疗CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的一项全球、双盲、随机、III期试验

Lancet[IF:53.254]

① 2013-2016年，评估了601例外周T细胞淋巴瘤患者，纳入452例，其中226例随机分为A+CHP（本妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、强的松）组和CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）组。② 大部分患者按期完成治疗，A+CHP组198例(89%)，CHOP组184例(81%)。③ A+CHP组中无进展生存期约为48个月，CHOP组中无进展生存期约为20个月，与CHOP相比，A+CHP治疗可降低34%的死亡风险。④ 发热性中性粒细胞减少症的病发率和严重程度在两组中无显著差异。

Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial
2018-12-03, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2

【主编评语】本文对A+CHP与CHOP治疗CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的疗效及安全性进行了比较。（@尤嘉琮）

治疗转移性乳腺癌的靶向药——T-DM1

New England Journal of Medicine[IF:79.258]

① T-DM1是曲妥珠单抗与细胞毒性药物emtansine的偶联物，对接受化疗和Her2靶向治疗的转移性乳腺癌患者有一定治疗效果。② 研究人员将1486例患者随机分组，T-DM1和曲妥珠单抗组各743例，其中T-DM1组有91例(12.2%)，曲妥珠单抗组有165例(22.2%)发生侵袭性疾病或死亡。③ 研究发现，与曲妥珠单抗组相比，3年中T-DM1组无侵袭性疾病比例上升11.3%，无病存活率升高，发生远端复发的比例降低了5.4%。④ 但T-DM1组相关不良事件要多于曲妥珠单抗组。

Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer
2018-12-05, doi: 10.1056/NEJMoa1814017

【主编评语】本研究结果显示T-DM1对接受化疗和Her2靶向治疗的转移性乳腺癌患者有效，但相关不良事件要多于曲妥珠单抗。（@尤嘉琮）

肿瘤药物靶向递送领域“百家争鸣”

Chemical Society Reviews[IF:40.182]

① 本文综述了各种低氧靶向和活化的药物或前药的设计策略及其在肿瘤诊断和治疗中的作用机制；② 各种前药在缺氧环境下的药物释放谱和药动学可通过与诊断单元结合来监测；③ 醌类化合物可通过各种还原酶进行单电子还原，是肿瘤治疗和诊断的靶点；④ 硝基芳烃和偶氮芳烃是缺氧活化前药的重要组成，具有增敏和药物清除作用；⑤ 钴配合物在肺腺癌异种移植小鼠中产生明显的肿瘤消退，钌复合物对各种癌细胞系具有潜在毒性，铂配合物是化疗的主要成分。

Hypoxia-targeted drug delivery
2018-10-03, doi: 10.1039/c8cs00304a

【主编评语】由于前药激活的还原途径依赖于组织缺氧，且与有效氧浓度呈负相关，因此正常细胞在缺氧靶向和还原药物释放缺失的情况下，在很大程度上避免了可能出现的副作用。希望本综述能为现有研究人员提供有用的指导，使他们能够扩展自己的理解，同时激励该领域的研究人员接受与缺氧相关的挑战和机遇，将其作为一种药物发现策略。（@叶开）

化疗药物顺铂：耐药有望成为”过去式“

Genome Biology[IF:13.214]

① miR-196a通过非均相核核糖体A1（hnRNPA1)介导，包装成肿瘤相关成纤维细胞（CAF）来源的外泌体。② CAF来源外泌体中的miR-196a能够促进头颈癌（HNC）细胞的增殖和顺铂耐药性。③ CDKN1B和ING5是miR-196a的靶点，miR-196a通过下调CDKN1B和ING5增强了HNC细胞的顺铂耐药性。④ CDKN1B能够调控细胞周期G1/S转换，ING5调控顺铂诱导的细胞凋亡。⑤ miR-196a在肿瘤组织和血浆中表达上调是肿瘤转移和恶性转化的表征，与HNC病人的耐药性具有相关性。

Exosomal miR-196a derived from cancer-associated fibroblasts confers cisplatin resistance in head and neck cancer through targeting CDKN1B and ING5
01-14, doi: 10.1186/s13059-018-1604-0

【主编评语】通过靶向CDKN1B和ING5使得头颈癌具有顺铂耐药性，找到了新的调控肿瘤增殖的microRNA，为解决头颈癌顺铂耐药性提供了新的思路。（@叶开）

PKCδ为多种肺癌TKI耐药机制共同介体

Cancer Cell[IF:22.844]

① 目前已知多种EGFR-TKIs的内源性或获得性耐药机制。TKI耐药机制的异质性是治疗EGFR突变的肺癌患者的一大挑战。② 本文报道了PKCδ作为多种TKI耐药机制共同介体的作用及机制。③ TKI灭活的EGFR与其他涉及TKI耐药性的膜受体二聚化促进PKCδ核转位。④ 核PKCδ水平与患者TKI的疗效具有相关性。⑤ 同时抑制PKC与EGFR可以诱导耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌肿瘤明显减小。

Targeting PKCδ as a Therapeutic Strategy against Heterogeneous Mechanisms of EGFR Inhibitor Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer
2018-12-10, doi: 10.1016/j.ccell.2018.11.007

【主编评语】TKI耐药机制的异质性是治疗EGFR突变的肺癌患者的一大挑战。本文报道了PKCδ作为多种TKI耐药机制共同介体的作用及机制。（@尤嘉琮）

临床Ⅲ期试验成功，黑色素瘤新药大放异彩

The Lancet Oncology[IF:36.418]

① 1345例筛查患者中577例随机分入Encorafenib+Binimetinib组(192例)，Encorafenib组(194例)，Vemurafenib组(191例)。② 在16.6个月的中位数随访中，联合治疗组的无进展生存期（PFS）（14.9个月）显著长于vemurafenib （7.3个月）单药治疗。③ 与Vemurafenib相比，Encorafenib+Binimetinib和Encorafenib单药治疗能够改善无进展生存期，提高治疗效果。④ Encorafenib+Binimetinib与Encorafenib或Vemurafenib相比，具有较强的耐受性。

Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial
2018-05-01, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30142-6

【主编评语】对于BRAF突变型黑素瘤患者，Encorafenib+Binimetinib可能是一种新的治疗选择。（@叶开）

新的非侵入性尿路上皮癌检测的临床应用

Journal of Experimental Medicine[IF:10.79]

① 研究中13例患者是单纯治疗（均为手术时发生原发性膀胱肿瘤），19例患者在前6个月接受过全身性（新辅助化疗或抗PD-L1）或膀胱内治疗。② 尿源淋巴细胞（UDLs）是肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者T细胞的来源；③ 在一组非均质MIBC患者的尿液中检测到活的CD3+T淋巴细胞；④ UDLs与治疗前的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）具有类似的检查点，UDLs的T细胞受体库反映瘤内库；⑤ 尿CD3+CD8+PD-1hi淋巴细胞增多与MIBC患者临床预后较差有关；

Urine-derived lymphocytes as a non-invasive measure of the bladder tumor immune microenvironment
2018-11-05, doi: 10.1084/jem.20181003

【主编评语】该研究首次证明了尿源性淋巴细胞在肌肉浸润性膀胱癌患者中表现出与浸润膀胱肿瘤微环境的淋巴细胞重叠的T细胞检查点表型和T细胞受体库。（@叶开）

感谢本期周刊的创作者：叶开，陈静，彭琪，葛虹，Rainbow，yutouyl，尤老师，刘老师