于岩岩教授：HCC靶向药物治疗新进展

去年，国际癌症研究中心发布了《2018全球癌症统计数据》的统计报告，该报告对全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率进行了估算。报告显示，肝癌新增病例84.11万人，占比4.7%，位居第五位；新增死亡人数78.16万人，占比8.2%，位居第四位。

其中50%以上的肝癌病例发生在中国，且发病年龄轻、恶性程度高，患病原因主要与乙肝、丙肝等的感染有关，常规免疫治疗和抗病毒治疗是控制病毒性肝炎及肝癌的有效手段。

自一百多年前，手术切除用于肝癌治疗以来，其至今仍是原发性肝癌治疗的首选方法。随着医学的发展，化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方式也逐渐出现在肝癌的治疗方案中，肝癌的治疗也从局部治疗逐渐发展为综合治疗。

肝切除（LR）和肝移植（LT）

➤ Child-Pugh A级HCC，多学科对肿瘤负荷和肝功能储备进行评估后确认可切除时，LR是一线根治性治疗措施；

➤ 从肿瘤学观点来看，LT是所有HCC患者的最佳根治性治疗措施，如果可以得到供肝，推荐将LT作为Child-Pugh B级和C级HCC患者的一线治疗措施；

➤ 对于肝硬化Child-Pugh A级HCC患者，应该由多学科团队讨论评估肿瘤是否可以切除，LT可作为挽救性的二线治疗措施。

局部消融

➤ 经皮或经腹腔镜下或开腹；

➤ 应用于肿瘤数≤3个、每个肿瘤直径≤3 cm的HCC患者，通常用于Child-Pugh A级或B级患者；

➤ 无水乙醇注射是用于因肠胆反流、肿瘤和胃肠道粘连或者其他原因而无法安全接受射频消融（RFA）治疗患者的治疗选择；

➤ 对于Child-Pugh A级或B级、肿瘤≤3 cm的HCC患者，除手术切除外，RFA是可接受的替代方法；

➤ 对于Child-Pugh A级或B级肝硬化、HCC≤2 cm的患者，RFA是一线治疗措施。

经肝动脉化疗栓塞（TACE）

➤ ..：8510例无法手术的HCC患者采用TACE治疗的效果，发现其中位生存期为34个月，1、3、5和7年的生存率分别为82%、47%、26%和16%；

➤ Varela：接受TACE治疗者，其1、2年的生存率分别是92.5%、88.9%，纵然有门脉癌栓者经TACE治疗也使平均生存时间延长至9.5个月，1年生存率达25%。

放射治疗（RT）

尽管立体定向放射治疗（SBRT）和质子束（还有碳离子束）是其他局部治疗失败患者的合理选择，尚无证据表明RT可以改善HCC患者的转归。但是，RT可考虑用于有症状的骨转移HCC患者。

分子靶向治疗是以肝癌细胞过度表达的标志性分子作为靶点，利用分子靶向药物来高效并选择性干扰或阻断癌细胞生长信号传导通路，达到抑制肝癌细胞生长、降低药物对正常组织细胞毒副作用的目的。

HCC靶向治疗药物的研发靶点及对应的药物的研发状态：绿色框表示III期试验阳性结果的药物（索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗）；红色框表示III期试验阴性的药物（依维莫司、舒尼替尼、利福尼、厄洛替尼、布立尼布和tivantinib）；..框中的药物目前仍需要进一步的临床数据。

索拉非尼

2008年，索拉非尼（Sorafenib）的问世打开了肝癌分子靶向治疗的大门。SHARP及Oriental两项三期临床研究，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝癌，均显示索拉非尼能显著延长患者总生存期（OS）。

但索拉非尼所带来的腹泻、手足皮肤反应等不良反应也不容忽视，而且有些患者在使用索拉非尼后并未出现明显改善，因此，临床医生需要考虑使用索拉非尼进行联合治疗。

日前，一项发表在《Cancer Management and Research》杂志上的研究，回顾性地调查了2012-2015年9738例使用索拉非尼的患者，将联合局部治疗与未联合局部治疗后的效果进行对比，结果发现前者的治疗效果优于后者。可见，将索拉非尼联合使用有利于进一步提高其治疗效果，延长患者生存期。

乐伐替尼/仑伐替尼

乐伐替尼（lenvatinib）是一种靶向VEGF受体1/2/3、FGF受体1/2/3/4、RET、KIT等多个靶点的口服多激酶抑制剂。在REFLECT 的III期临床研究中，比较了乐伐替尼和索拉非尼一线治疗不可切除肝癌的疗效和安全性，结果显示，与索拉非尼相比，乐伐替尼使患者的OS延长了1.3个月，但没有显著差异，而乐伐替尼组的TTP、PFS、ORR明显改善。

而且从基线人群特征分析，可以发现，亚洲人群占70%，乙肝病毒感染者占53%，可以说该结果更有利于亚洲患者人群作为参考。

2018年更新的NCCN、ESMO、EASL、CSCO、中国TACE等多部指南一致推荐乐伐替尼作为晚期HCC的一线推荐药物。但乐伐替尼的使用剂量一定要注意，需要根据体重调整乐伐替尼的剂量。另外，为了提高乐伐替尼的疗效，其联合治疗的效果还值得探索。

在二线药物的研发中，以安慰剂作为对照组，仅瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）、雷莫芦单抗（Ramucirumab）具有阳性结果。

瑞戈非尼

在RESORCE的 III期临床研究中，比较了瑞戈非尼和安慰剂用于肝癌二线治疗的疗效和安全性。中国大陆及..地区共32家中心参加了RESORCE研究，共入组156例HCC患者。

结果显示，瑞戈非尼均达到预期主要和次要终点，瑞戈非尼显著延长索拉非尼治疗进展后HCC患者的OS（10.6个月 vs. 7.8个月），使患者死亡率下降了37%。安全性可控和耐受性良好。

目前，瑞戈非尼可推荐用于索拉非尼治疗无效的晚期HCC患者，但要注意其不良反应。

卡博替尼

卡博替尼是一种酪氨酸激酶小分子抑制剂，可靶向MET、AXL、VEGF等位点。在CELESTIALI的III期试验中，卡博替尼二线治疗HCC表现较好疗效，与安慰剂组相比，卡博替尼组患者的mOS（10.2个月 vs. 8.0个月）、mPFS（5.2个月vs. 1.9个月）和ORR（4.0% vs. 0.4%）均有显著改善，且安全性可控。

当索拉非尼一线治疗晚期HCC患者无效时，可考虑使用卡博替尼。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种VEGFR2单克隆抗体。REACH临床研究中发现，对于BCLC C期疾病和Child-Pugh A级肝硬化患者，雷莫芦单抗的中位PFS为4.2个月，中位OS为18.0个月。在REACH 2期和3期的研究中，雷莫芦单抗也表现出较好的疗效，可作为二线治疗推荐药物。

综上，对于HCC治疗，除了肝切除、放化疗等常规治疗方式外，分子靶向药物也表现出良好的效果。目前，索拉非尼和乐伐替尼可推荐作为HCC治疗的一线分子靶向治疗药物，瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫芦单抗可作为二线分子靶向治疗药物；免疫治疗药物的联合应用将成为HCC药物治疗的重要方向。