▎药明康德/报道

全球今朝有接近5000万阿尔茨海默病（AD）患者，而跟着世界生齿的老龄化，据估量AD患者的数目在2060年将几乎翻三倍，达到1.4亿。若是立异有效疗法可以将AD发病时间延缓5年，到2050年，它们或者将患者的数目和护理这些患者的社会肩负降低40%。 [本文来自：www.ii77.com]

[转载出处：www.ii77.com]

然而，在AD药物研发的疆场上，挫折远远多于成功。本年3月，渤健的抗β淀粉样卵白（Aβ）抗体aducanumab在3期临床试验中因为疗效问题提前完结试验。在后期临床试验中，基于Aβ假说的治疗方式纷纷“折戟沉沙”，让业界人士也在络续反思。我们对AD致病机理的懂得是否存在误差？

药明康德相关阅读：治疗阿兹海默病，我们还应该做些什么？

今日，阿尔茨海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation，ADDF）发布了2018年阿尔茨海默病临床试验申报（2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report）。从这款申报中我们看到了一个可喜的研发趋势：处于临床斥地阶段的102种在研AD疗法中，大多数（74%）靶向Aβ和tau卵白以外的立异靶点。跨越对折的在研疗法处于2期临床试验中 （数据截止2018年10月3日）。今天药明康德的内容团队将与读者分享这一申报的出色内容。

在研疗法的靶点趋势多元化

申报指出，今朝有跨越220个治疗AD的临床研究，包罗102种改变疾病历程的潜在治疗方式。74%的潜在疗法聚焦于Aβ和tau卵白以外的立异靶点。而个中的一个首要偏向是与衰老生物学（aging biology）相关的多种靶点。

图片起原：参考资料[2]

我们知道对于大多数AD患者来说，岁数是染病的最大风险因子。是以，懂得衰老的大脑为何更轻易患上AD，以及将从衰老生物学中发现的科学洞见转化为立异疗法，将成为将来AD药物研发的重心之一。

本年岁首在Neurology揭橥的一篇综述表明，衰老会导致炎症水平升高，自噬运动和消灭错误折叠卵白能力的下降，线粒体和新陈代谢障碍，神经突触丢失和功能失常，以及心血管障碍和表观遗传学转变等多种身体转变。针对这些导致大脑更为懦弱的转变，多项在研疗法已经进入临床斥地阶段。

▲与衰老相关的转变对阿尔茨海默病和另外痴呆症的影响（图片起原：参考资料[3]）

在102种潜在疗法中，63%的疗法已经进入2期临床阶段，意味着这些疗法经由了最初的平安性检测，它们治疗AD的疗效正在接管检测。如上所述，针对与衰老相关的分歧靶点的疗法在2期临床试验中占有了首要位置。个中，与神经珍爱（neuroprotection）和神经突触活性相关的疗法总共有35种，占所有处于2期临床阶段在研疗法的54%。

▲处于2期临床试验的在研疗法一览（图片起原：参考资料[2]）

学术机构/非营利组织和中小型生物科技公司在研发AD疗法方面做出了重大进献。79%的2期临床试验和70%的3期临床试验由这些研发机构进行。

除了这102种潜在疗法以外，正在进行的临床试验还在磨练15种减轻患者症状的在研疗法。AD患者除了认知能力下降以外，还或者显现失眠、抑郁、焦躁、情绪感动等精神症状。缓解这些症状对改善AD患者和护理人员的生活质量至关主要。

▲缓解AD患者行为症状的在研疗法（图片起原：参考资料[2]）

在患者显现AD症状之进步行干涉，预防AD症状的显现也是防治AD的主要一环。有些人的家眷史或许基因组信息等身分显露他们患上AD的风险升高。对于他们来说，提早干涉或者降低发病风险。今朝有14款预防性疗法处于临床试验阶段。

▲临床期AD预防性在研疗法（图片起原：参考资料[2]）

斥地靠得住生物标记物是助力新药研发的要害

申报稀奇强调了生物标记物在AD疗法研发中的主要性。跟着在研疗法起头靶向Aβ和tau卵白以外的立异靶点，我们更需要客观、正确、具有可反复性的生物标记物来权衡体内生理过程的转变。生物标记物的主要性已经在另外范畴中得以证实。以心血管疾病为例，最常用的生物标记物是血检中的血清胆固醇水平。这一简略测试不只可以发现高风险患者，并且能够指导对疗法的选择，它的显现给心血管疾病的治疗带来革命性的转变。

曩昔，对AD的诊断平日使用在大夫诊所进行的认知能力检测。然而这些检测不克完全确诊AD，因为认知能力下降是多种痴呆症的示意。并且，检测究竟受到多种主观和客观身分的影响，导致究竟转变很大。

药明康德相关阅读：阿兹海默病研发屡遭失败，他说不是药物的问题 | 专访

新一代的诊断手段与认知能力检测相连系，可以更正确地对患者进行诊断。它们包罗使用PET扫描成像手艺检测患者大脑中的Aβ沉积，以及使用脊椎穿刺收集脑脊液，并检测个中的Aβ和tau卵白水平。

这些检测手段能够更正确和客观地监控患者体内生物标记物的转变，从而为评估在研疗法的结果供应主要信息。例如，若是在研疗法旨在降低Aβ水平，那么PET成像和脑脊液检测或者在早期临床试验顶用于判断疗法是否生效，防止无效的疗法进入3期临床试验。它们同时能够用于筛选到场临床试验的患者，降低患者群的异质性，同时包管到场临床试验的患者最或者从疗法中获益。

然而，今朝的立异诊断手段因为可及性和侵入性等原因得不到普遍的应用。并且，跟着更多在研疗法靶向Aβ和tau卵白以外的另外靶点，我们需要全新的生物标记物来检测像炎症、线粒体功能等生理过程的转变。

图片起原：参考资料[2]

阿尔茨海默病药物发现基金会在2018年，与微软创始人比尔·盖茨（Bill Gates）师长公布和亚马逊（Amazon）创始人兼首席执行官杰夫·贝佐斯（Jeff Bezos）师长等人，结合竖立了帮助发现早期诊断AD方式的诊断加快器（diagnostic accelerator）研究基金。这一项目支撑多种新一代早期诊断方式的斥地，个中包罗血检和使用数字科技斥地的非侵入性诊断手艺。

AD治疗的将来：个别化医疗

在癌症治疗范畴，肿瘤学家能够基于患者携带的特定基因突变或许生物标记物来选择个别化疗法。申报指出，因为AD发病机制的复杂性，影响AD发病身分的多样性以及患者遗传配景的异质性，单一疗法或者无法有效治疗所有患者。个别化疗法的治疗策略可以让大夫能够凭据患者的特征来选择合适的疗法。例如，炎症生物标记物水平升高的患者或者更适用于接管降低大脑炎症的疗法，而显现大脑淀粉样卵白沉积和神经原纤维缠结然则没有非常炎症示意的患者或者需要使用另外类型的疗法。斥地更精准的生物标记物是进行个别化疗法的前提。

瞻望将来，申报透露，跟着我们对AD病懂得的慢慢深入和准确对象的斥地，我们将可以更好地设计临床试验，将在研疗法更快地带给患者。在更多种疗法和生物标记物的带动下，我们将迎来“为准确的患者选择准确的疗法”的个别化医疗时代！

在药明康德微旌旗复原“AD”即可获得下载网址，下载“2018年阿尔茨海默临床试验申报”全文。

参考资料：

[1] Alzheimer's Drug Discovery Foundation Clinical Trials Report Shows Notable Shift from Amyloid Approach. Retrieved July 10, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alzheimers-drug-discovery-foundation-clinical-trials-report-shows-notable-shift-from-amyloid-approach-300882713.html

[2] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from https://www.alzdiscovery.org/assets/content/static/clinical-trials-report-2018.pdf

[3] Hara et al., (2019). Translating the biology of aging into novel therapeutics for Alzheimer disease. Neurology, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006745

本文来自药明康德微信团队，迎接转发到同伙圈，回绝转载到其他..；若有开设白名单需求，请在文章底部留言；若有其他合作需求，请关联wuxi_media@wuxiapptec.com