一文纵览 | 铂类药物的不良反应管理

铂类药物虽然好用，不良反应也很多。我们一起来看各种不良反应的应对措施。

血液学毒性

作为非周期特异性细胞毒药物，铂类衍生物在杀灭肿瘤细胞的同时，对人体正常的造血细胞亦有不同程度的损害，血液学毒性是铂类衍生物最常见的不良反应之一。

铂类药物引起骨髓抑制的临床特征

铂类药物引起粒细胞减少、血小板减少、贫血等症状的处理原则与其它细胞毒类药物类似。需根据患者骨髓抑制程度、疾病类型、化疗方案、患者是否具有高危因素以及治疗的目的等因素进行综合判断，

粒细胞减少

对于有指征的患者可考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）预防或治疗化疗引起的粒细胞减少，必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。

血小板减少

对于高出血风险的血小板减少患者，应根据其血小板计数及出血情况，考虑在未出血前预防性输注血小板；一些药物如重组人白介素-11、重组人促血小板生长因子，对于血小板的恢复有一定的帮助；必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。

贫血

一般来说，轻度贫血、中度不伴随严重症状的贫血可选用促红细胞生成素（EPO），EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。

消化道反应

恶心、呕吐

化疗相关性恶心呕吐（CINV）是铂类药物最常见的不良反应之一，根据药物引起CINV的发生率，铂类药物属于中-高致吐级别细胞毒药物。

铂类药物催吐性分级

与大部分的细胞毒药物相似，铂类药物引起的CINV按发生时间分为急性（给药24h内）、延迟性（给药24h后）、预期性、爆发性、难治性5类。

应用NK-1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）、5-HT3受体拮抗剂（司琼类药物）、肾上腺皮质激素（如地塞米松）、多巴胺受体抑制剂（如甲氧氯普胺）、精神类药物（如氟哌啶醇、奥氮平等）以及抗组胺药（如苯海拉明、异丙嗪）等药物，可以对铂类药物引起的CINV起到预防与治疗作用。

腹泻

铂类药物可引起腹泻。其中奥沙利铂（发生率为41%，III°及以上为5%）引起化疗相关性腹泻的发生率较高，卡铂（6%）、奈达铂（5%）、洛铂（3.5%）、顺铂（＜1%）的发生率较低。

发生腹泻一般常规给予洛哌丁胺（易蒙停）治疗，首剂4mg，以后每2小时2mg，末次腹泻后再服6次，但用药时间不超过48小时；严重腹泻时若易蒙停治疗失败，推荐使用奥曲肽100-150μg，皮下注射，Q8h；同时需注意水电解质平衡，伴发热或严重中性粒细胞减少时，考虑使用抗菌素。

肝毒性

铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶（ALT/AST/ALP）或胆红素（TB）的升高，多表现为一过性、可逆性的改变，其中卡铂、奥沙利铂的肝功异常发生率较高，分别为24%与46%。

奥沙利铂引起的肝损伤可出现特征性的“蓝肝”，与奥沙利铂损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征（HSOS）有关，临床上常表现为肝区疼痛、体重增加、腹水、肝肿大和黄疸；病理学特征为肝窦扩张充血、小叶中央静脉纤维性阻塞、窦周纤维化、小叶中央肝细胞坏死等。

怀疑铂类药物引起的肝损伤，出现以下任何一项者需停用可疑药物：

①ALT或AST＞8ULN；

②ALT或AST＞5ULN，持续2周以上；

③ALT或AST＞3ULN，并且TBIL或INR升高至1.5-2倍ULN；

④ALT或AST＞3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象，或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。 

肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗，待血清生化指标稳定或好转，可改用抗炎护肝药物联合多烯磷脂酰胆碱等必需磷酯类药物治疗，一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。铂类药物主要经肾脏排泄，目前尚无肝功能异常情况下的铂类用药剂量调整方案，原则上待肝ALT/AST、ALP降至1级，TB恢复正常后可开始下一周期化疗。

肾毒性

肾脏是铂类药物的主要排泄器官，因此肾脏很可能受到铂类药物的损害，临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。顺铂引起的肾毒性发生率为28-36%，卡铂为27%、奈达铂为10-15%，奥沙利铂、洛铂引起的肾毒性少见。

肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，无论急性肾毒性还是慢性肾毒性均与顺铂作用有关。水化可以减少顺铂引起的急性肾功能衰竭。一般来说，顺铂剂量＞50mg/m²时即需要水化，否则可能引起不可逆的肾脏损害。

生理盐水、高张生理盐水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化方案均能有效降低顺铂引起的肾毒性，目前对于顺铂水化尚无统一的标准方案，水化的目的是保证患者有足够的尿量（顺铂治疗后至少6小时内尿量在100-200ml/h之间）。

因此总的来说，水化方案需结合患者的具体情况：肾功能、化疗前血容量、患者是否对“盐负荷”存在禁忌（如：失代偿心脏疾患、全身水肿）、患者对口服补液的依从性等进行实施。

神经毒性

铂类药物会引起不同程度的神经损害，主要表现为外周神经毒性、听力下降、中枢神经毒性。其中奥沙利铂、顺铂的神经毒性最为常见，卡铂在常用剂量下神经毒性少见。

不同铂类药物引起的神经毒性的临床特征