指南推荐｜丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识

总体来讲，全口服DAAs所致DDI，发生率少且程度轻微。随着DDAs逐步被广泛应用，在老年、存在心脏基础病变、晚期肝病、肾损伤、合并HIV感染、肝移植等HCV感染人群，常合并多种用药，DDI发生率增加，甚至引起严重临床后果，应及时识别和处理。这里仅列出可能危及生命和器官的DDI相关严重不良反应。其他的DDI不良反应请按照相应的规范进行处理。

2015年3月24日美国食品药品监督管理局发布警告，抗心律失常药物胺碘酮与雷迪帕韦/索磷布韦合并使用，或与索磷布韦加另一种DAAs（达拉他韦或西美瑞韦）合用时，可能会出现严重的心动过缓，甚至死亡。相应机制尚未阐明，与P-gp活性受到抑制、胺碘酮从血浆蛋白结合中释放增多、索磷布韦或其他DAAs对心肌细胞或离子通道的直接作用、窦房结功能障碍等多种因素相关。目前已上市或即将上市的DAAs与胺碘酮都存在DDI的风险，除索磷布韦以及其固定组合（如雷迪帕韦/索磷布韦等）药物说明书已加注警告标示外，奥比帕利+达塞布韦、达拉他韦则分别禁止或不推荐和胺碘酮合用。

处理：避免上述药物间合用。若胺碘酮不能停药或无其他药物可替换，可选用DDI相对风险较小的格卡瑞韦/哌仑他韦、格拉瑞韦/艾尔巴韦，治疗中监测胺碘酮血药浓度或心电图变化；当必需使用含索磷布韦的DAAs抗病毒方案时，建议合并用药后48 h内住院持续监测心率，随后至少2周应每天到门诊或自行监测心率。

胺碘酮清除半衰期为58 d，建议停药3个月后方可使用包含索磷布韦的DAAs或奥比他韦/帕立瑞韦/利巴韦林+达塞布韦抗病毒治疗，并按上述方式进行心率监测。

患者服药后若出现下列症状：头晕目眩、倦怠、虚弱、极度疲劳、呼吸急促、胸痛、晕厥、意识模糊或记忆障碍时，应警惕心动过缓或心脏停博，需立即就医进行心电图等检查。确诊后停用DDAs，并给予心电监护。心动过缓可应用阿托品、山莨菪碱、肾上腺素等药物，必要时安置心脏起搏器；心脏停博需立即启动心肺复苏。视情况启动由肝病、心血管、药学、ICU等方面专家组成的多学科协作诊治（MDT）。

钙离子通道阻滞剂（CCBs）多数经CYP3A4代谢，部分经P-gp转运，抑制CYP3A4、P-gp活性可导致CCBs药物浓度升高。目前已上市或即将上市的DAAs中，仅索磷布韦单药与CCBs间尚未发现DDI。奥比帕利+达塞布韦与尼索地平合并使用，曾报道1 例肝硬化患者出现了急性低血压和继发晕厥，考虑利托那韦抑制了CYP3A4。此外，达拉他韦、西美瑞韦因抑制CYP3A4，与氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓等CCBs存在潜在的DDI。

处理：DAAs与CCBs存在潜在DDI时，通过调整CCBs药物剂量、或调换为其他降血压药物，多数不影响DAAs治疗。奥比帕利+达塞布韦应避免合用非洛地平、尼索地平。

合并使用中，应监测患者是否存在心率增快、下肢水肿或低血压的症状或体征。低血压发生后，建议立即停用CCBs等药物，给予心电监护和血压监测，视情况给予补液、多巴胺等血管活性药物。血压稳定后首选换用其他降压药物，其次可在严密监测下恢复使用减少剂量的CCBs。

新一代DAAs与免疫抑制剂间DDI减少，严重不良反应罕见。蛋白酶抑制剂、利托那韦等与免疫抑制剂均经CYP3A4代谢，尽可能避免合并使用；如使用应严密监测药物浓度、调整剂量并观察可能的不良反应。例如奥比帕利联合达塞布韦可上调他克莫司、环孢霉素血药浓度，合并使用时他克莫司起始剂量应选择每7天0.5 mg，环孢霉素需减量至日常用剂量的1/5。因环孢霉素可抑制OATP1B1/3 而升高格拉瑞韦血药浓度，增加ALT升高风险，故格拉瑞韦/艾尔巴韦和环孢霉素禁止联用。由于DDI相对少见，索磷布韦/雷迪帕韦、 索磷布韦/维帕他韦，或索磷布韦联合达拉他韦等方案，可以和硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂一起使用。

DDAs与抗逆转录病毒药物、降脂药物间也存在较多、复杂的DDI，DDI的管理是治疗的关键，必要时可请HIV或心血管专家共同制订治疗方案，治疗过程中需持续关注可能的不良反应。

总之，DDI是临床上使用DAAs治疗时重要的常见问题。当怀疑DDI导致不良反应时，适当调整合并用药剂量或者选择其他药物，视情况监测心电图、血压、肝功能以及血药浓度，适时启动MDT，则可避免或减轻严重不良反应。