肝肾综合征，首选哪种血管收缩剂？

约19%的肝硬化住院患者发生急性肾伤害（AKI），AKI对肝硬化患者的预后影响伟大。尽管肝肾综合征（HRS）不是肝硬化患者AKI的最常见病因（约占23%），然则预后最差的一种。

在562例肾功能受损的肝硬化患者的前瞻性队列研究中，肾实质疾病、低血容量性肾功能不全、传染相关肾伤害或HRS患者的3个月生存率离别为73%、46%、31%和15%（图1）。

图1  据肾衰竭原因分类的肝硬化伴急性肝衰竭（ALF）患者的3个月生存概率

尽管其预后欠安，但HRS的实质是功能性肾衰竭，平日无显著组织学伤害，经由治疗有机会逆转。

图2  肝硬化患者并发症和器官功能衰竭成长机制的新理论

DAMP，伤害相关分子模式；HE，肝性脑病；HPS，肝肺综合征；PAMP，病原体相关分子模式；RNS，活性氮；ROS，活性氧。

HRS的病理生理首要是肝硬化伴门静脉高压引起细菌异位，诱发促炎分子活性氮、活性氧大量释放，继而内脏血管扩张导致有效的动脉血容量不足和血管收缩系统激活，最终引起肾动脉血管收缩，肾灌注不足和肾小球滤过率降低。使用血管收缩剂治疗HRS首要目的是逆转内脏血管舒张。

2015年，国际腹水俱乐部发布了其关于肝硬化AKI诊断和分类的建议及治理定见，2018年欧洲肝病学会（EASL）在此根蒂长进行了细微调整。

今朝，肝硬化患者AKI的诊断尺度为：48h内血肌酐升高≥0.3 mg/dL或在曩昔7天内较基线升高≥50%。AKI的严重水平分类见表1。

表1  肝硬化急性肾伤害分类

对于AKI 1a期患者首先应识别并去除肾损害的危险身分，>1a期的患者需停用利尿剂，赐与白卵白1g/kg/d扩容，连用2日。若治疗后肾功能恢复，考虑为肾前性氮质血症。

如肾功能未改善，无休克，清扫近期使用肾毒性物质，且实质性肾病的或者性低（24h尿卵白<500 mg，尿沉渣RBC计数<50/HP，肾脏超声搜检正常），考虑HRS的诊断。在无禁忌症的情形下，应启动白卵白和血管收缩剂治疗。

对于初始处理后未恢复的AKI 1a期患者，应凭据具体情形考虑进一步治疗。

尽管HRS切实切治疗手段是肝移植，但白卵白和血管收缩剂的药物治疗感化至关主要，可作为肝移植前的桥梁，尤其是考虑到HRS的短期灭亡率较高，而肝移植供体的守候时间又较长。研究已证实血管收缩剂治疗HRS可提高患者生存率，血管收缩剂引起的平均动脉压升高与血肌酐降低之间存在关系。

特利加压素、去甲肾上腺素或米多君（与奥曲肽联用）是介绍用于治疗HRS的血管收缩剂，应与白卵白一路给药以提高疗效。白卵白的介绍剂量为第1天1g/kg（不跨越100 g），随后20-40 g/d。比来的Meta剖析表明，HRS患者的生存期跟着白卵白累积剂量的增加而耽误。基于此，建议白卵白剂量为40 g/d。

特利加压素为垂体后叶排泄激素的雷同物，是HRS治疗中研究最普遍的药物。特利加压素经由与血管加压素受体V1连系，起到强效血管收缩剂的感化。因为其对血管受体V1的感化弘远于对肾脏受体V2的感化，可促进内脏轮回的选择性血管收缩。

系统综述和Meta剖析证实了特利加压素的疗效及降低HRS患者的灭亡率。特利加压素或者对重症患者更有效，尤其是存在全身炎症回响综合征和血举止力学杂乱的患者。

特利加压素治疗HRS的给药体式是0.5-1.0 mg，每4-6h静推一次，若是肌酐下降<25%，可每2天加倍剂量，最大不跨越12 mg/d。治疗可持续2周，但若是HRS完全逆转，可提前暂停治疗。复发性HRS可沟通体式再次治疗。

为减轻不良回响，特利加压素也可持续静脉滴注，但疗效及患者生存率不如传统给药体式。

考虑到与特利加压素相关的潜在风险，不该用于缺血性心脏病、脑血管疾病或四周血管疾病患者。

因为特利加压素在很多区域弗成用，且价钱昂贵，有研究评价去甲肾上腺素治疗HRS的结果。去甲肾上腺素是一种儿茶酚胺，首要具有α-肾上腺素能感化，引起血管收缩的同时对心肌的感动感化较小，可改正与HRS相关的低全身血管阻力。

治疗HRS时，去甲肾上腺素的介绍剂量为0.5-3.0 mg/h，与白卵白联用，目的是将平均动脉压升高10 mmHg。

2015年以前，对照去甲肾上腺素与特利加压素的随机对照试验（RCT）均未发现两者在HRS逆转或生存期方面的差别。

图3  对照特利加压素和去甲肾上腺素30生成存率的随机效应模型Meta剖析的丛林图

图4  对照特利加压素和去甲肾上腺素在肝肾综合征逆转中的随机效应模型Meta剖析的丛林图

然而，2018年揭橥的另一项RCT仅纳入相符慢性肝衰竭急性加重（ACLF）尺度的HRS-AKI患者，与去甲肾上腺素比拟，一连输注特利加压素时HRS的逆转率（40.0% vs. 16.7%，p=0.004）和28生成存率（48.3% vs. 20.0%，p=0.001）更好。这些发现或者强化了特利加压素在重度炎症回响和轮回障碍患者中更有效的概念。

在ACLF引起的HRS患者中，ACLF的分级与灭亡率直接相关，与特利加压素的回响呈负相关：在一项研究中，ACLF 1级患者对特利加压素的回响为60%，3个月灭亡率为30%；ACLF 2级患者对药物的回响为48%，灭亡率为50%；ACLF 3级者对治疗的回响为29%，灭亡率为79%。

米多君是一种α-肾上腺素能感动剂，而奥曲肽为生长抑素雷同物。在无法使用特利加压素的区域，常联用两物治疗HRS。然而2015年发布的一项RCT中，因为特利加压素在逆转HRS方面显著优于米多君+奥曲肽（55.5% vs. 4.8%，p<0.001），使得该研究被提前完结。特利加压素组的3个月生存率也有改善趋势，尽管无统计学显著性（59.0% vs. 43.0%，p>0.05）。

图6  随机接管特利加压素+白卵白或米多君/奥曲肽+白卵白患者的凭据缓解情形分层的累积3个月生存期（实线代表缓解者，虚线代表未缓解者）

是以，米多君（口服，肇端剂量7.5 mg，tid，最大剂量12.5 mg，tid）+奥曲肽（皮下打针，肇端剂量100μg，tid，最大剂量200μg，tid）与白卵白联用治疗HRS，仅限于特利加压素和去甲肾上腺素有禁忌症的情形。

基于分歧血管收缩剂用于HRS的证据，下图供应了HRS时血管收缩剂的使用选择。

图7  HRS时血管收缩剂的使用选择

总之，血管收缩剂与白卵白联用在HRS治疗中具有主要感化。基于现有研究，在无禁忌症的情形下特利加压素是首选药物，应作为HRS的一线药物治疗。白卵白结合血管收缩剂应在HRS诊断后立刻启动，以提高患者HRS逆转和接管肝移植的机会。

尽管在曩昔几十年中HRS的治疗上取得了主要进展，但仍有近一半的患者治疗无效，在该范畴仍需要进一步研究。