幽门螺杆菌感染，不只与胃癌相关

作者：陈莫耶 孙明军 中国医科大学附属第一医院 消化内科

幽门螺杆菌是一种高感染率的常见细菌。流行病学证实胃炎、消化性溃疡、非贲门胃癌、低级别B细胞MALT淋巴瘤等均与幽门螺杆菌感染有关，早在1994年，国际癌症研究机构将幽门螺杆菌定义为Ⅰ类致癌原，可能作为“启动子”触发correa级联反应，即正常胃黏膜-慢性非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生/不典型增生-肠型胃癌，增加了胃癌发生的风险。

幽门螺杆菌感染不仅是胃癌发生的高危因素，也与其他消化系统肿瘤，如食管癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等的发生密切相关，根除幽门螺杆菌治疗可预防消化道恶性肿瘤的发生，使高危患者获益。

据国际癌症研究机构统计，胃癌在恶性肿瘤死因构成中高居第3位，全球每年约有72万余人死于胃癌，而这些患者约半数来自中国，我国已经成为全球胃癌高发区之一。幽门螺杆菌感染是胃癌发生的重要病原学因素，约78%的非贲门癌与幽门螺杆菌感染有关。根除幽门螺杆菌治疗可能成为预防胃癌发生、降低病死率的重要策略之一。

Lee等对根除幽门螺杆菌以预防胃癌发生的有效性进行了综合24项研究，对48064个病例的大样本进行了meta分析，结果显示，根除幽门螺杆菌能够有效降低胃癌发病的风险(IRR=0.53，95%可信区间0.44~0.64)，并在分层分析中指出胃癌发病高危因素的人群根除幽门螺杆菌获益更大。

幽门螺杆菌感染造成严重临床结局的发生是一个长周期、多因素共同作用的复杂过程，这与感染菌株毒力因子差异、幽门螺杆菌与宿主相互作用以及环境因素密切相关。目前，幽门螺杆菌的致癌机制尚不明确，可能与其黏附定植、免疫逃逸、细胞损伤等有关。

幽门螺杆菌通过一系列外膜蛋白与宿主细胞表面受体相互作用，牢固黏附于胃黏膜上皮细胞，长期持续的感染是胃癌发生的基础。幽门螺杆菌能够长期定植于胃内，不被宿主先天及获得性免疫反应清除，其关键策略是免疫逃逸，而毒力因子是免疫逃逸的重要结构基础。幽门螺杆菌诱导胃黏膜上皮细胞的DNA损伤是其致肿瘤发生的重要环节。既往动物实验及细胞实验证实，幽门螺杆菌可以诱发宿主细胞DNA双链断裂，导致基因组不稳定以及染色体畸变，从而发生癌变。

食管癌的发病率高、致死率高、诊断率低，其发病机制尚不明确。近年来，幽门螺杆菌与食管癌发生的相关性成为目前研究的热点。幽门螺杆菌与食管腺癌的发生发展关系密切。

但幽门螺杆菌对于食管腺癌的发生究竟是起到保护作用还是致病作用，根除幽门螺杆菌是否能够使感染者获益仍存在争议。

Corley等曾提出胃内幽门螺杆菌感染对于反流性食管炎、Barrett′s食管的发病起到保护作用，这可能减少了癌前疾病的发生。流行病学指出，幽门螺杆菌感染者食管腺癌的发病率与非感染者相比，降低了约40%。

另有研究指出，幽门螺杆菌20%~70%可能定植于胃上皮化生的食管下段，能够通过破坏细胞增殖与凋亡的平衡引起炎症反应、肠上皮化生、甚至食管癌。幽门螺杆菌CagA阳性菌株可以诱导食管非特异性胃柱状上皮化生的黏膜发生DAPA、THBS1基因甲基化，从而造成感染黏膜的细胞生长、分化以及肿瘤抑制机制的紊乱。

根除幽门螺杆菌有可能早期阻断Barrett′s以及Barrett′s相关腺癌的发生。Liu等构建了幽门螺杆菌感染鼠胃食管反流病模型，提出幽门螺杆菌定植于食管能够诱导严重的食管炎，并且增加了Barrett′s食管及食管腺癌的发病风险，其致病机制可能是幽门螺杆菌感染上调了COX-2的表达，从而诱导了肠上皮化生，进而促进了肿瘤的形成。

而在食管鳞状细胞癌患者中，感染幽门螺杆菌组与未感染对照组相比较，食管鳞癌的发病率无显著差异，这说明幽门螺杆菌可能并不能增加其发病风险。

结直肠癌的发病率在东亚地区呈现持续升高的趋势，对于高风险个体进行早期筛查并进行有效的随访是预防结直肠癌发生的有效方法。吸烟、饮酒、代谢综合征等均为结直肠癌高危因素。

有研究表明，幽门螺杆菌感染也能够增加结直肠恶性肿瘤的发病风险。

在对4466例行胃镜及肠镜检查患者进行研究发现，结肠腺瘤患者幽门螺杆菌的感染率是对照组的1.28倍（95%可信区间1.11~1.47），而这种差异在进展期腺瘤（OR=1.84，95%可信区间1.25~2.70）及多发腺瘤（OR=1.72，95%可信区间1.26~2.35）中更加显著，幽门螺杆菌感染可能是结肠腺瘤发生的独立危险因素。

但一项纳入了392例幽门螺杆菌血清学阳性患者及774例阴性对照的巢式患者研究分析了高加索人种幽门螺杆菌血清学阳性与结肠癌发病风险的相关性，但差异无统计学意义（P>0.05)，这可能意味着幽门螺杆菌与结直肠癌发病风险的相关性是人群依赖性。幽门螺杆菌感染诱发结直肠癌的机制尚不明确。

幽门螺杆菌感染诱发结肠癌的可能机制：

1）幽门螺杆菌感染通常能使胃泌素分泌增加，作为有丝分裂原诱导肠黏膜细胞的增殖，从而引起细胞恶变，高胃泌素血症可以使结肠癌的发病风险增加4倍。

2）幽门螺杆菌感染使胃酸减少，可能造成肠道菌群失调，从而使结肠肿瘤的发病风险升高。

3）幽门螺杆菌毒力因子可诱发炎症反应，损伤肠黏膜上皮细胞，从而导致结肠癌的发生。