皮疹、腹泻、间质性肺炎……6位大咖现场解密药物安全管理策略

今天下午进行的2018 CSCO抗肿瘤药物安全管理专家..年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授、张小田教授，同济大学附属东方医院李进教授、郭晔教授，..总医院谢晓冬教授，上海市肺科医院周彩存教授分别从不同的角度阐述了新型药物安全管理策略。

北京大学肿瘤医院沈琳教授分享了精准医学背景下药物安全管理面临的挑战，沈琳教授表示精准医疗在中国迅速发展，新药上市也在加速度，新药、新的治疗模式面临安全管理的挑战需要引起我们的重视。

新药存在的安全问题

1.超进展：接受免疫治疗后评效为疾病进展（PD)，且肿瘤生长速率是治疗前2倍以上。由于超进展现象发病率高、预后差，因此临床亟需筛选超进展人群。

2.药物其他不良反应或毒性：免疫性反应（肺损伤、心肌炎/肌炎、甲减、垂体炎、胃肠炎、肝脏损伤等）、无效人群、骨髓毒性、心血管毒性等。

新药安全管理面临的挑战

➤研发企业：重疗效，轻毒性

➤国家管理：不够完善

➤研究者：作用小但最需要也最了解，研究者要担起药物不良反应精准化管理的责任。

新药安全管理的发展方向

➤基于大数据的AE标志物

➤精准判断不良反应

➤促进肿瘤交叉学科发展

沈琳教授最后表示，药物毒性精准防治任重道远，药物安全..责任重大。建议与国家药物安全监测机构紧密联系可以获取相关数据。同时也需要获取国家层面、社会资金支持来进行相关的临床研究，最重要的是能够像精准治疗选择靶点那样研发毒性预测靶点或靶人群。

北京大学肿瘤医院张小田教授给我们分享了真实世界中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用与AE的管理。

真实世界中ICIs应用

真实世界中AE管理

1）指南是否能够指导AE的治疗？

NCCN/ASCO/ESMO三大指南对比：

共性：

不同：

2）年龄究竟有多大影响？

➤老年人群：大多数情况下，ICI疗效和AE年轻人群相当；小部分研究，ICI疗效差，AE稍多但可控。

➤一般处理原则：高危人群判断，早期识别，充分排除其他原因；治疗上激素为主，多学科干预，及时联合其他药物。

➤老年人群的特殊性：激素使用需灵活，注意激素不良反应的预防。

3）还有那些因素与不良反应相关？

➤性别差异

➤其他临床病例特征，如病史、营养评估等

4）激素处理会不会影响疗效？

➤治疗中，激素处理irAE,未发现会影响ICIs疗效。

➤治疗前，激素可能会影响CD8+T细胞的增值活化，应谨慎使用，避免滥用。

5）AE和疗效是否相关？

ESMO 2018 1141P研究探讨了抗PD-1单抗治疗免疫相关不良事件与疗效的关系，未发现irAE与OS或PFS的相关性。

6）真实世界中意想不到的不良反应如何处理？

➤按照不良反应轻中重度分级

➤激素应用

➤考虑特殊情况

➤多学科讨论

➤真实世界研究

CSCO抗肿瘤药物安全管理专家..主委、同济大学附属东方医院李进教授分享了新药临床试验不良事件的管理策略。

防患于未然

1.预先制定风险管理措施

2018年2月8日，药审中心发布《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关治疗准备建议》，强调特别需要关注不良事件/反应，同时制定独立的风险控制计划。

1）研究者立场：研究者要参与风险管理措施的制定

➤风险管理措施不仅仅是符合法规要求，更是对受试者安全和权益的保护。

➤充分结合临床前毒性/潜在风险信号，同靶点药物已显现的毒性/潜在风险信号等，评估试验药物的预期毒性并制定临床可行的处理措施/建议。

➤多学科协作。潜在心脏毒性的药物，邀请心内科专家参与；细胞治疗，邀请肾内、ICU专家给予指导；肝脏毒性邀请肝脏病专家参与。

2）伦理..审查风险管理措施的制定

临床试验过程中不良事件管理策略

1.定义：病人或临床试验受试者接受一种试验药物从ICF签署后出现的任何不良医学事件,并不一定与试验药物有关，试验药物指试验制剂、参比制剂/安慰剂。

2.策略：发现—记录—因果关系判断—报告—随访

注：研究者需明确职责，申办方需适度关注。

..总医院谢晓冬教授分享了多靶点分子靶向药物毒副反应管理策略。

肿瘤分子靶向治疗概况及现状

不良反应的发生率及发病机制

1.皮肤毒性反应

2.心脏毒性

不良反应的评估标准及防治原则

1.皮肤毒性

评估标准：NCI常见药物毒性反应分级标准(NCI-CTCAE)和MASCC评估标准

2.心血管毒性

目前CTCAE5.0版本是靶向治疗导致心血管毒性评价的最新标准。

肿瘤分子靶向药物相关毒性的发生机制可能不同，'同病异治”、“异病同治”可能在此领域试用。谢晓冬教授强调，靶向治疗相关毒性尚需多学科共同参与，组建协作机构势在必行。同时，靶向治疗相关毒性的发生率、发生机制、风险预测及评估防治等还有待于进一步研究。

靶向药物的应用显著改善了晚期肺癌生存，但不良反应的问题也不可忽视。上海市肺科医院周彩存教授分享了肺癌新型靶向药物毒副反应监测与治疗措施。

肺癌常见靶点及药物

新型靶向药物：EGFR-TKIs类

1.皮肤不良反应：痤疮样皮疹是最常见的皮肤不良反应，根据皮疹分级，依据皮疹治疗共识考虑处理方法和/或更改剂量。

2.甲沟炎：1-2级甲沟炎每日使用复方新霉素软膏2-3次，无需减量。3级甲沟炎停药2-4周，降至1级可继续用药，如无改善，停药。每日使用复方新霉素软膏2-3次。

3.腹泻：通常为轻/中度，可通过减少药物剂量降低严重程度和发生率。

4.间质性肺炎：停用致病药物，支持治疗，吸氧，使用糖皮质激素进行经验性治疗。

5.肝毒性：1-2级AE无需停药，2-4级AST、ALT升高同时伴有2、3、4级胆红素升高，需永久停药；3-4级AST、ALT升高（>5倍正常值）同时伴≤1总胆红素升高，暂停给药（克唑替尼），直至降至1级AE，开始剂量为250mg Qd，若没有肝酶升高，增加200mg Bid。如果再次出现3-4级AE，永久停药。

6.心脏毒性：

7.视觉异常：在停药后可逆。

新型靶向药物：抗血管或多靶点

1.高血压：多见于抗血管生成药物贝伐单抗、安罗替尼。一级高血压需密切监测；二级需监测并使用降压药（ACEI类首选，次选ARB)；三级停药、使用降压药，降到1度后减量；四级永久停药。

2.血栓：较为少见但十分严重。密切监测，预防性使用华法林或其他抗凝药物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的血栓事件，但同时也增加了出血风险。

3.伤口愈合延迟：抗VEGF治疗中的患者如需手术，应在手术前、后终止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28d。

最后，周教授强调，做好不良反应的观察与护理是患者康复过程中重要的一环，规范化处理TKI带来的副反应可以提高患者生活质量，延长生存期。精准预测副反应的Biomarker尚需进一步探索。

CAR-T细胞免疫疗法应答率显著，但在治疗过程中经常会出现严重的毒性作用。同济大学附属东方医院郭晔教授分享了CAR-T治疗中的不良反应管理。

CAR-T发展历程

CAR-T治疗中的不良反应管理

1.细胞因子释放综合征（CRS）：CRS是CAR-T细胞接触带有肿瘤抗原的细胞后大量增殖，并对肿瘤细胞大量杀伤，在此过程中产生一系列细胞因子，形成细胞因子风暴，对患者身体造成系列性相关损害的综合征。

在CAR-T细胞输注后3周内，若出现下列症状之一则应考虑可能发生CRS：①体温≥38 ℃；②低血压（收缩压<90 mmHg）；③低氧血症（动脉氧饱和度<90%）；④脏器毒性反应。

轻度CRS仅仅表现为一过性的发热、疲劳、肌痛、恶心等，常可自行缓解，无需特殊治疗。中重度CRS可以表现为呼吸困难、进展性低血压、急性肾衰竭、神经精神系统异常等，此时不仅需要对症进行机械通气、升压、透析等治疗，还需要针对CRS的本质进行免疫抑制治疗，以有效控制CRS的进展。根据CRS分级情况进行处理

2.CAR-T相关性脑病（CRES）：CRES即既往研究中的CAR-T治疗相关神经毒性，与细胞因子升高有密切关系。报道发生率不同研究差异极大，从0~50%，可并发于CRS，也可独立于CRS。临床表现有头痛、意识模糊、认知改变、幻觉、言语障碍、共济失调、失用症、面神经瘫痪、震颤、辨距障碍和癫痫等。很多研究发现CRES患者脑脊液内找到CAR-T和IL-6水平升高。

通常，神经系统事件发生的中位数是CAR-T细胞输注后的4-5天，可与CRS同时发生或单独发生。一般来说，轻微的临床体征是受自我限制的，能够在几天内自行缓解。更严重的症状可能需要单独或与地塞米松的支持治疗，并可在4周内完全缓解。

CAR-T细胞治疗中出现的不良反应往往变化多端、错综复杂，因而，需要医护人员对免疫疗法所致的独特不良反应充分认识及精确评估。