生殖科普丨从中西医角度看维生素D与多囊卵巢综合征的相关性

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1.1 Cdx2
Cdx2位于外显子1e上，具有A、G两个等位基因。文献研究显示，Cdx2与胰岛素代谢密切相关，尤其是AA基因型。Wehr等通过比较PCOS患者与正常对照组之间糖和胰岛素代谢的差异，发现与GG或GA基因型相比，携带AA基因型的PCOS患者空腹胰岛素的水平和IR指数明显降低，而定量胰岛素敏感性检测指数明显升高。此外经年龄、体重等多变量调整后，仅HOMA－IR与AA基因型的相关性减弱，而其他的无变化。目前两者相关性的具体机制尚不明确，但在VDR基因的1a启动子区域中有肠特异性转录因子Cdx2的功能性结合位点，一方面Cdx2可通过等位基因A和G的替代来调节VDR基因的肠特异性转录;并且Cdx2作为VDR的转录因子，通过Cdx2蛋白与VDR的转录起始位点相结合，可使VDR基因的转录增加，进而通过VDR基因的表达刺激其下游胰岛素受体基因的转录和表达，以增强胰岛素的作用和对葡萄糖转运的反应性。另一方面Cdx2A等位基因携带者因肠钙通道蛋白的表达增强，使Cdx2A等位基因携带者肠钙吸收增加，从而有助于维持细胞外钙离子水平的正常和细胞内钙池的稳定，进而引起特殊基因的转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性。另外，胰岛素受体磷酸化是钙依赖过程，细胞内外钙的平衡可增加胰岛素信号的传导和葡萄糖载体4的活性，进而增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。由此可见，Cdx2通过改善机体IR的程度而参与PCOS的发生和发展。另外，Dasgupta指出Cdx2与PCOS患者高雄激素水平也有一定的相关性。

1.2 TaqI
TaqI位于外显子9上，具有T和C两个等位基因。Bagheri等通过比较PCOS组和对照组的TaqI的基因型分布频率，发现基因型CC在PCOS组的分布频率明显高于对照组;而两组基因型TT和TC的分布频率无明显差异。因此认为TaqI的CC基因型与PCOS具有相关性。另一项研究亦证实这一结果，并认为TaqI的多态性是PCOS的独立危险因素。此外，还发现单倍型TaqIC携带者血清25（OH）D的水平较非携带者明显降低。Ｒanjzad等发现了PCOS患者TaqI的CC基因型与高水平的LH相关。研究表明血清25（OH）D与HOMA－IR呈显著负相关，血清25（OH）D的降低可导致或加剧IR，而其继发引起的高胰岛素血症不仅可作用于下丘脑或垂体刺激黄体生成素的分泌，增加雄激素的合成;还可使肝脏合成的性激素结合球蛋白减少，游离雄激素水平升高，导致高雄激素血症，从而参与PCOS的发生和发展。PCOSTaqI携带者25（OH）D的水平降低而引起IR，使机体对糖的摄取和利用减少，导致脂肪堆积于腹部而引起肥胖。另外，维生素D还可影响瘦素和甲状旁腺素等的水平而引起肥胖。据此可发现TaqI和肥胖亦有一定的相关性。

1.3 ForkI
ForkI位于外显子2上，具有T和C两个等位基因。在其第一个起始密码子上，由于碱基T到C的变异使得ForkI也具有多态性（FF、Ff、ff）。Mahmoudi发现PCOS患者ForkI与血清胰岛素水平和胰岛素敏感性有关。另一项研究亦证实这一结果，并发现携带基因型“FF”与携带“Ff”或“ff”的个体相比，空腹胰岛素的水平较低和胰岛素敏感性较强，并认为ForkI是胰岛素敏感性的独立决定因素。因具有纯合F等位基因与具有f等位基因的个体相比，其VDR受体基因转录合成的较小的蛋白质具有增加维生素D依赖性转录的激活，进而增强维生素D的生物作用。一是，通过刺激胰岛素受体的表达提高胰岛素对葡萄糖的转运，增强胰岛素的功能。二是，调节胞内外钙离子的水平刺激胰岛素的胞内递呈过程促进周围组织对胰岛素的利用，降低胰岛素的水平，改善胰岛素的抵抗。另外，维生素D还可以调节机体免疫，抑制介导IR的促炎因子，从而改善IR，增加胰岛素的敏感性。因此，通过增加胰岛素的敏感性和改善胰岛素的分泌，使得ForkI与PCOS的发生和生展密切联系。
 
1.4 BsmI
BsmI位于内含子8上，具有G和A两个等位基因。目前BsmI与PCOS相关性研究甚少。一项研究发现PCOS患者BsmI与SHBG有相关性，并且携带GG基因型与携带AA基因型的PCOS患者相比，SHBG的水平更低，因此认为基因型GG为PCOS的危险因子。SHBG的减低，使得结合的雄激素减少而游离的雄激素增加，游离的雄激素一方面促进卵泡的募集，另一方面又阻碍卵泡的发育和成熟，从而参与PCOS的发生和发展，使PCOS的发病率增加。

1.5 ApaI
ApaI位于内含子8上，具有C和A两个等位基因。ApaI与雄激素的水平有关。Wehr等发现携带基因型AA的PCOS患者与基因型CC相比，睾酮和雄烯二酮的水平明显升高。Mahmoudi研究VDR基因的四个单核苷酸多态性在PCOS组和对照组的分布，发现ApaI“Aa”基因型与PCOS易性相关，“aa”基因型与PCOS的发生风险相关。但是，ApaI与PCOS的关系仍不清楚，尚需进一步研究。