访谈|栗占国：揭开系统性红斑狼疮致病机制的面纱

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栗占国：在病理条件下，人体内的免疫细胞被异常激活后能够分泌自身抗体，但是这些自身抗体不分敌我，对人体自身组织进行攻击，累及多个器官。基于目前人们对于免疫细胞的认知和理解，清华大学生命学院刘万里团队与我们的临床团队合作，发现了一种SLE易感性基因位点（SNP位点），该位点位于人类膜联免疫球蛋白IgG1重链胞内区，参与调控B细胞。研究发现，携带该异常位点的SLE患者会产生更多的自身抗体来攻击自身器官和组织，因此，肾炎、血管炎等炎症的发生率和严重程度显著增加。

此外，该研究还有两个新发现，一是通过基因测序，发现该基因位点在东亚人群中的携带频率较高，而在欧美人群中极少，这也可能是我国SLE患者与其他人群患者的临床表现和治疗反应存在差异的因素之一。二是，刘万里教授团队将带有该遗传位点的基因敲入小鼠，发现了该位点对调控免疫系统具有典型的“双刃剑”效应：一方面促进机体中防护性抗体的产生，帮助机体抵御病原体入侵；另一方面在免疫系统异常的情况下，促进自身抗体生成，加剧了SLE的发生和发展。

可以说，这一系列的研究结果加深了人们对SLE易感基因位点致病机理的认识，为SLE治疗提供了新的研究方向。同时，由于该位点在不同人群中的分布，可能为东亚人群尤其是中国的近百万SLE患者，提供精准医疗的潜在靶点和理论支持。

栗占国：目前有研究表明，SLE可能是遗传、免疫、感染、环境及性激素等多因素相互作用的结果。

2016年3月,团队和军事医学科学院杨光教授合作，研究证实了人巨细胞病毒通过影响自然杀伤细胞的稳态，进而诱导自身免疫病的发生，这也是SLE发病机制研究的一个重要发现。这项研究从SLE、类风湿关节炎、干燥综合征等患者的血清中，发现了一种新的可识别NK细胞的特异性抗体。研究结果发表在了Cell Host Microbe杂志上。该研究加深了人们对病毒诱导自身免疫疾病的理解，并发现了新的潜在治疗靶点。此外，团队还在SLE的生物靶向治疗、免疫抑制剂治疗等领域开展了研究。

栗占国：白细胞介素-2（IL-2）是一种临床上疗效显著而安全的治疗SLE的新方法。SLE的传统治疗药物具有各种不良反应，生物安全性欠佳。

两年前，我们团队与澳大利亚Monash大学合作，应用低剂量IL-2治疗SLE，并证实了IL-2可纠正SLE患者的免疫失衡，同时不影响机体正常功能。与传统治疗方法相比，它是一种安全有效的新型靶向疗法。

我们研究了难治或复发的活动性SLE患者（中重度病情活动度），在给予低剂量IL-2治疗后，患者的临床症状及化验异常得到显著改善。体内的调节性T细胞水平升高，而致病性滤泡辅助性T细胞和分泌炎性因子IL-17的辅助性T细胞水平降低，免疫系统失衡改善，同时多种自身抗体的滴度逐渐降低，此外，反映病情活动程度的评分也显著下降。该研究不仅发现了低剂量IL-2新型免疫治疗方法可有效控制SLE患者病情进展，同时也证明了IL-2调节免疫平衡、治疗SLE的机制，相关研究成果发表在了《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

栗占国：环磷酰胺虽然是治疗SLE的经典药物，但容易出现骨髓抑制、肝肾功能损伤、感染等不良反应。与大剂量环磷酰胺冲击相比，小剂量、间断使用也能达到同等疗效，而感染等不良反应发生率却很低。

同时我们还发现，在临床上通过联合免疫治疗策略，对多个免疫通路进行干预，最终能达到免疫平衡的作用，从而有效治疗SLE。这项研究已经在国内和国外发表，并在临床上用于SLE患者，取得了很好的治疗效果。

我所在的北京大学人民医院风湿免疫学科多年来专注于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的治疗研究，在发病机制和免疫治疗上取得了一系列成果，但是，临床上仍有很多问题有待解决，这个学术型的临床团队将会不断探索，继续前行。（文/ 健康报实习记者 夏海波 通讯员 钟艳宇）

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