干细胞能否拯救阿尔茨海默病患者?

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干细胞能否拯救阿尔茨海默病患者?
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《Alzheimer》(老年痴呆症)by Alex Ten Nape l

“确诊为老年痴呆症某种程度上打破了人的身份面具,

你可从面部表情读出对方内心的真实情绪。"



痴呆症是我们这个时代最重要的社会、经济和医疗所面临的巨大挑战之一。痴呆症是一种致命的临床疾病,其特征是健忘症,伴随进行性认知障碍、定向障碍、行为障碍和日常功能丧失。


阿尔茨海默病是痴呆症最重要的类型,后面没有之一,大约占50%-70%;其他类型还有血管性痴呆、路易体痴呆症、额颞叶型痴呆症[1]。不到5%的AD病例是家族性的,存在PSEN1、PSEN2和APP基因的常染色体突变。大多数AD病例是多因素起源的,少部分具有遗传特征,大部分由生活工作的环境因素驱动。


2016年阿尔茨海默病协会统计美国约540万人患有阿尔茨海默病(AD),预计到2050年,美国患阿尔茨海默病的人数预计将增加到1380万[2]


阿尔茨海默病成为美国第六大死亡原因,也是美国年龄≥65岁的第五大死因。在2000年至2013年间,中风,心脏病和前列腺癌导致的死亡人数分别减少了23%,14%和11%,而阿尔茨海默病的死亡人数增加了71%[2]2016年对于患有痴呆症的年龄≥65岁的人的医疗保健,长期护理和临终关怀服务的总支付额估计为2360亿美元[2]。阿尔茨海默氏症护理的费用可能给家庭带来沉重的经济负担。


在AD的病理机制中,有4个核心的环节。①,tau蛋白是对结构支持和轴突运输重要的神经元内的细胞内微管相关蛋白,tau蛋白的过度磷酸化,导致微管塌陷并聚集成神经原纤维缠结。②,β-和γ-分泌酶对APP蛋白的连续切割导致β淀粉样蛋白(Aβ)的蛋白片段在细胞外积聚和聚集,在AD脑中作为淀粉样斑块可见。然而,人体临床试验的结果表明淀粉样蛋白病理学与临床症状无关,因此可能不是治疗相关的靶标。③,AD的第三个核心特征是存在活化的小胶质细胞,即中枢神经系统(CNS)的常驻巨噬细胞,与淀粉样蛋白斑块密切相关。正常情况下,小胶质细胞能清除Aβ蛋白。但是在慢性炎症环境下,小胶质细胞被激活为M1表型,不仅吞噬能力下降,而且分泌的大量炎症因子进一步损伤神经细胞;Aβ又可以反过来激活小胶质细胞产生的IL-1β等炎症因子,造成神经元变性坏死[3]。④,大量神经元的死亡和神经突触丧失是AD的第四个核心特征,并且是AD认知衰退(患者变痴呆)的最重要原因[4]


在诊断明确后,患有AD痴呆的个体寿命约为4-5年。目前,AD的治疗只能早期控制一些症状,但是不能阻断病情的进展。2018年1月份《新英格兰医学杂志》发文宣告针对Aβ的单抗新药的3期临床试验失败的结果,患者认知评分与安慰剂组相比并没有显著差异[5]。礼来、辉瑞、强生、武田制药等全球著名大型药企相续宣布针对Aβ为清除靶点的新药开发全部失败。可见,现在AD患者将面临着被疾病折磨而无能为力地度过余生。


AD真的让人很绝望!


各种疑难杂症,都离不开干细胞的影子!常规治疗束手无策的情况下,也可以期盼期盼期盼干细胞。


一个思路就是神经细胞替换疗法,即利用胚胎干细胞或者诱导的多潜能干细胞(iPS)分化为神经干细胞,或者直接用神经干细胞,移植入大脑,代替死亡的神经细胞,从而起到治疗作用。这个思路需要克服的技术难点比较多,比如神经干细胞万一不好好分化为神经细胞,而是不受控制地胡乱分化为其他细胞,那就是灾难了。相信随着技术的发展,这些问题都是可以攻克的。


另一个思路就是间充质干细胞(MSCs)疗法了。MSCs虽然也号称干细胞,但是越来越多的证据表明MSCs并不是通过分化为其他细胞来发挥治疗作用。也可能正因为不是通过分化来治病,所以安全性很好。因为MSCs也表达一些神经细胞的标记物,所以有些实验会误认为MSCs在大脑向神经细胞分化了。这种误会还曾出现在MSC治疗肝病的动物实验中。切记,这是一种误会。研究发现MSCs分泌的因子能够刺激神经干细胞的增殖和分化,神经细胞的存活[6-8]


不仅大脑局部(脑室或海马)微注射MSCs能治疗AD模型小鼠[9-15],而且最近发现静脉注射MSCs亦能治疗AD模型小鼠[16-20],均能减少Aβ蛋白的沉积、刺激神经细胞的再生、提高AD大鼠的记忆功能。动物实验证明MSCs治疗AD的效果还是相当不错的。


脑部微注射MSCs能激活Aβ蛋白诱导的AD小鼠和APP/PS1小鼠的小胶质细胞清除Aβ蛋白[10,11],还能减少AD小鼠神经细胞的凋亡和促进神经再生[9,13],以及增强AD小鼠的神经细胞的自噬,从而减少AD大鼠脑内Aβ蛋白的产生[12]。静脉注射的MSCs虽然不能通过血脑屏障,但是能减少APP/PS1小鼠大脑的炎症因子和减少氧化应激水平,同时能上调脑部的神经营养因子BDNF和突触素(SYN),从而促进损伤的神经细胞的修复和神经再生[16,17]


也有研究显示给脑创伤大鼠静脉注射人的MSCs,结果人的MSCs能通过血脑屏障迁移到损伤皮质区的边缘[21]。很可能是大脑的创伤使得血脑屏障的通透性增加,MSCs就能顺利地通过血脑屏障,比如神经退行性病变患者就出现血脑屏障功能缺失、通透性增加(包括阿尔茨海默病/帕金森病/亨廷顿病/多发性硬化症/肌萎缩侧索硬化)[22]。有研究证明静脉注射MSCs分泌的胞外囊泡能够促进中风模型大鼠的神经细胞功能的恢复[23],故有专家认为MSCs分泌的胞外囊泡亦能应用于AD的治疗[24,25]具有免疫调节能量的MSCs,发挥抗炎作用,包括上调的抗炎因子如IL-10,以及下调促炎因子TNF-α和IL-1β水平[14,15,18]


MSCs治疗AD的临床研究列表如下


干细胞能否拯救阿尔茨海默病患者?


有10项临床研究在clinicaltrials登记注册,韩国有5项,而且发表了1篇SCI文章。在这项MSC治疗AD的临床研究中,采用脐血来源的MSCs治疗9名轻中度AD患者(50-75岁),包括海马体等多部位微注射,2年后ADAS-Cog评分、S-IADL评分和MMSE评分均下降明显;没观察到肿瘤形成,所有患者出现头部伤口疼痛、一半患者出现头痛头晕,有一些患者出现谵妄、恶心和背痛[26]


本质上,AD就是大脑衰老的表现,干细胞治疗能带来的希望,但仍处于发展阶段。到目前为止,MSCs治疗AD的临床研究并未出现鼓舞人心的结果,即使老鼠的实验结果让人兴奋。研究人员必须意识到啮齿动物和人类之间存在的差异,然后调整思路,优化临床研究的方案,继续探路走下去。


干细胞能否拯救阿尔茨海默病患者

我们拭目以待!


内容丨东海先生

编辑丨暖手同学


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