Nature：惊人大翻转！自噬并不促进癌症，相反将癌症扼杀于摇篮之中

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在细胞中，端粒保护染色体的末端，并且在细胞不断分裂和复制它们的DNA时阻止染色体的末端融合在一起。端粒丢失可能导致癌症。

图片来自于Salk Institute。

论文通讯作者、沙克生物研究所分子与细胞生物学实验室教授Jan Karlseder说道，“这些结果是令人吃惊的。有许多检查点阻止细胞在分裂时失去控制和发生癌变，但是我们并未想到自噬是其中之一。”

当细胞每次因分裂和生长而复制它们的DNA时，它们的端粒会就会变短一些。一旦端粒变得如此短以至于它们无法再有效地保护染色体时，细胞就会得到一个停止无休止分裂的信号。但是有时，由于致癌性病毒或其他因素，细胞不会获得这种信号并继续分裂。由于端粒危险性地变短或缺失，细胞进入一种称为危机（crisis）的状态，在这种状态下，未受保护的染色体能够融合在一起并发生功能失调---这是一些癌症的特征。

Karlseder及其团队想要更好地了解这种危机状态---这是因为这种状态经常会导致广泛的细胞死亡从而阻止癌前细胞继续成为充分发展的癌症，同时也是因为这种有益的细胞死亡机制尚未得到充分的理解。

论文第一作者、Karlseder实验室博士后研究员Joe Nassour说道，“很多研究人员认为在危机状态下发生的细胞死亡是通过细胞凋亡发生的。细胞凋亡和自噬是两种类型的程序性细胞死亡。但没有人通过开展实验来验证是否真的如此。”

为了研究这种危机状态和随后发生的细胞死亡，Karlseder和Nassour使用健康的人体细胞进行了一系列实验。在这些实验中，他们将正常生长的细胞与被迫进入危机状态的细胞进行了比较。通过让各种限制生长的基因（也称为肿瘤抑制基因）失去功能，他们能够让这些细胞放纵地增殖，它们的端粒在此过程中变得越来越短。

为了了解是自噬还是细胞凋亡导致危机状态下的大量细胞死亡，他们研究了细胞凋亡和自噬的形态学和生化标志物。尽管这两种机制都是导致正常生长的细胞中发生少数细胞死亡的原因，但是自噬仍然是危机状态下细胞死亡的主要机制，它导致更多的细胞死亡。

这些研究人员探究了当阻止处于危机状态下的细胞中的自噬时会发生什么。结果是令人吃惊的：当不能够通过自噬阻止细胞死亡时，处于危机状态下的细胞不知疲倦地增殖。此外，当他们观察这些细胞的染色体时，它们融合在一起并且发生变形，这表明在癌细胞中观察到的这种类型的严重DNA损伤在发生，并且揭示出自噬是一种重要的早期癌症抑制机制。

最后，这些研究人员测试了当在正常细胞中诱导特定类型的DNA损伤（不论是在染色体末端，还是在染色体中间的区域）时会发生什么。端粒丢失的细胞激活自噬，然而DNA损伤在其他染色体区域发生的细胞激活细胞凋亡。这表明细胞凋亡不是破坏因DNA损伤而可能变成癌前细胞的细胞的唯一机制，并且端粒和自噬之间存在着直接的交谈。

这项研究表明，自噬不是一种促进癌细胞不受控制生长的机制（通过吞噬其他细胞来回收原材料），相反，它实际上阻止这样的生长。如果没有自噬，那些失去其他安全措施（比如肿瘤抑制基因）的细胞，就会进入一种危机状态：细胞无法控制生长和大量的DNA损伤，最终往往会导致癌症产生。（正如2015年的一项发表在Molecular Cell期刊上的标题为“Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates”的论文所报道的那样，一旦癌症开始产生，阻断自噬可能仍然是一种让肿瘤挨饿的有效策略。）

Karlseder补充道，“这项研究是令人兴奋的，这是因为它代表了许多全新的发现。在此之前，我们并不知道细胞能否在危机状态下存活下来；我们不知道自噬是否参与危机状态下的细胞死亡；我们当然不知道自噬如何阻止遗传损伤的积累。这开辟了一个我们渴望追求的全新研究领域。”

接下来，这些研究人员计划更密切地研究细胞死亡途径的不同选择：染色体末端（即端粒）的损伤导致自噬，而染色体其他部分的损伤导致细胞凋亡。

参考资料： Joe Nassour et al. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0885-0.

Cell：细胞治疗领域观察者

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