Nature：实锤！吸烟喝酒诱发基因突变导致癌症！

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喝酒和吸烟诱发食管癌

文/towersimper

癌症被认为是由异质性的肿瘤细胞群体组成，这些肿瘤细胞在基因突变方面显示出复杂的层次结构。

根据近期的研究，这个完整的癌症层次结构本身可能进一步嵌入到更高级别的由多轮正向选择递归生产的层次结构中，而在这些多轮正向选择中，获得驱动基因突变起着至关重要的作用。

因此，人们猜测在癌症产生之前，很多独立的癌前克隆细胞群体存在于明显或生理学上正常的组织中。

然而，针对这些克隆细胞在频率和大小方面如何从初期阶段过渡到生命的尽头，以及它们的动态变化如何受到环境和/或遗传因素的影响从而导致癌症产生，人们知之甚少。

阐明这些问题的重大挑战包括此类事件的罕见性，较小的克隆细胞群体，以及更重要的是，很难对导致癌症产生的早期克隆细胞进行回顾性分析。

食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）是亚洲人群中最常见的食管癌。

大量饮酒和吸烟在ESCC产生中的作用已得到证实；具有这些生活方式因素---以下称为“生活方式ESCC风险（lifestyle ESCC risk）”---的个体患上ESCC的风险显著增加，风险比（hazard ratio）高达6.12，并且经常患上多种癌症，或者在治疗原发性肿瘤后，患上第二种异时性癌症（metachronous cancer）。

再者，在这些高风险个体中，发生TP53突变的细胞存在于生理上正常的食管上皮（physiologically normal oesophageal epithelia, PNE）中，这提示着在癌症发生之前或之时，很多癌前病灶就已存在着，这一现象称为“区域效应（field effect）”。

在一项新的研究中，来自..京都大学等多家研究机构的研究人员使用来自不同年龄和不同生活方式ESCC风险的人类受试者中的682种微尺度的PNE样本（小至0.2平方毫米）来研究食管中的早期克隆事件。

随后利用全外显子组测序无偏见地检测这些样本中的体细胞突变和拷贝数异常。

相关研究结果于2019年1月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers”。论文通讯作者为京都大学的Seishi Ogawa。

通过对来自大量受试者的PNE样本中的体细胞突变进行无偏检测，这些研究人员展示了PNE样本中发生克隆扩增（clonal expansion。

即前面提及的克隆细胞增殖）的综合景观，并揭示了发生增殖的克隆细胞的超微结构及其进化历史。

这些研究人员发现在PNE样本中，携带驱动基因（主要是NOTCH1）突变的克隆细胞发生年龄相关的渐进性增殖，而且饮酒和吸烟可显著地加快这种渐进性增殖。

几乎在所有人体内，携带驱动基因突变的克隆细胞从儿童早期开始在多个病灶位点上出现。

它们的数量和大小随着年龄的增加而增加，并且最终数千个相当大的携带驱动基因突变的克隆细胞（每个食管大约9000～15000个克隆细胞）重塑几乎整个食道上皮。

这能够在没有大量饮酒和吸烟的情况下发生，但是，大量饮酒和吸烟极大地加快这种重塑过程。

来自一名81岁的高风险男性（UPN135，左边）和一名70岁的高风险男性（UPN134，右边）的PNE样本中发现的两种代表性克隆细胞的进化。图片来自Nature, doi: 10.1038/s41586-018-0811-x。

再者，相比于食管癌中发生的突变，NOTCH1和PPM1D突变的比例在PNE样本中明显过高。

这些突变在青春期后期之前（最早在婴儿早期）获得，而且这些突变的数量在大量吸烟和饮酒的情形下显著增加。

由携带驱动基因突变的克隆细胞引发的食管上皮重塑是正常衰老的必然结果，从而导致食管上皮中发生年龄相关的克隆扩增。

此外，这可能影响癌症产生，这种影响与生活方式风险存在关联。

尽管在每个老年人中存在大量的携带驱动基因突变的克隆细胞，但是据估计ESCC的终生发病率仅为1/45或1/228，而且那些患上ESCC的人在很大程度上仅限于重度饮酒者和吸烟者。

这表明这些生活方式风险在ESCC产生中发挥着至关重要的作用。

鉴于这些生活方式ESCC风险强烈影响着年龄相关克隆扩增中正向选择的驱动基因突变的数量和类型，特别令人感兴趣的是，一项之前的研究已表明诱变剂在缺乏NOTCH1的皮肤的肿瘤发生中起着至关重要的作用：

一种称为7,12-二甲基苯并蒽的诱变剂的处理对缺乏NOTCH1的小鼠皮肤中的肿瘤加快产生是必不可少的。

重要的是，在这种模型中，这些由诱变剂诱导的肿瘤甚至可由残留的保持完整NOTCH1的细胞产生，这提示着缺乏NOTCH1的细胞存在着非细胞自主作用。

这提高了ESCC癌变的区域效应可能通过携带NOTCH1突变的克隆细胞发生的年龄相关克隆扩增与接触生活方式ESCC风险之间的合作来加以解释的可能性。

在这些生活方式ESCC风险中，消耗大量的酒精和烟草---众所周知的诱变剂---会在由多个携带NOTCH1突变的克隆细胞发生增殖产生的易于形成肿瘤的食管环境中加快癌变。

这些研究结果提出了一个问题：PNE组织和ESCC中的克隆细胞存在哪些本质区别。

这些研究人员对正常组织中的克隆细胞进化机制以及这种进化与癌症进化之间的差异仍然了解不多。

在理解癌症、开发早期检测策略、干预甚至预防高危患者中的ESCC产生方面，这些重要的问题仍有待人们去解决。

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