ANNEXA-4研究正式公布，逆转Xa因子抑制剂抗凝有了新希望｜ISC2019

[转载出处：www.ii77.com]

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

ANNEXA-4研究是一项非随机、开放标签研究，于2015年4月至2018年6月在北美和欧洲的63个中心招募了352名成年患者（男性53%，平均年龄77岁）。研究人员报告称，2016年7月至2017年9月期间，除肌肉骨骼、关节内出血或可见出血外，所有类型的出血患者（65%）均入组。

所有患者在向急诊科（ED）报告后18小时内接受任何剂量的利伐沙班（n=128；平均日剂量20 mg）、阿哌沙班（n=194；平均每日剂量10毫克）或依多沙班 （n=10），或依诺肝素（剂量至少为1毫克/千克体重/天，n=20）。在治疗中心，患者接受400 mg andexanet alfa+4 mg/min静脉滴注2h，或800 mg/min后8 mg/min静脉滴注2h。对于某一特定患者，是否遵循低剂量或高剂量方案的决定取决于所接收的最后一项Xa因子抑制剂的类型、时间和数量。从ED出现到初始andexanet alfa治疗的平均时间为4.8h。

主要研究结果：

➤ 阿哌沙班治疗患者的抗Xa因子活性从基线时的中位数149.7 ng/ml下降到给药后的11.1ng/ml（95%CI 91%-93%）。接受利伐沙班治疗的患者为211.8 ng/ml至14.2 ng/ml（95％CI 88％-94％）。

➤ 此外，接受依诺肝素治疗的患者活性从基线时的0.48 IU/ml降至推注后的0.15 IU/mi（降低75％， 95％CI 66％-79％）。

➤ 204例患者在12小时内止血效果良好（82%，95%CI 77%-87%）。且84%的患者表现为较优异的疗效。亚组分析表明，85％的胃肠道出血患者表现出优异或良好的疗效，80％的颅内出血患者也是如此。10例接受依度沙班治疗的患者中只有4例被纳入疗效分析； 该特定组的结果未公布。

➤ 在整个人群中，止血效果与抗Xa因子活性下降无显著相关性（曲线下面积[AUC] 0.53，95%CI 0.44~0.62）。然而，活性降低程度是ICH患者止血效果的重要预测指标（AUC 0.64；95%CI 0.53-0.74）。

➤ 安全分析结果显示，34名患者在30天的随访中至少经历了一次血栓事件。其中11例5天内发生，11例在6~14天后发生，12例在15~30天后发生。

➤ 10%患者在30天内发生血栓事件，14%死亡。14例、13例、7例、5例分别发生缺血性卒中、深静脉血栓形成、心肌梗死和肺栓塞。1例患者发生短暂性脑缺血发作，2例患者发生非严重输注反应。在30天内死亡的49名患者中，35名死于心血管原因。ICH患者死亡率为15.0％； 胃肠道出血患为11.1％。

➤ 100例患者（28%）在30天内开始口服抗凝治疗，在这些重新启动后，没有出现血栓事件。

小结

研究人员表示，在早期接受阿哌沙班或利伐沙班的患者中，接受andexanet alfa治疗的患者在Xa因子活性中显示出较基线时减少92％，从而满足共同疗效结果。在249名接受止血效果评估的患者中，82%的患者在andexanet alfa静脉滴注后12h内显示出良好的临床止血效果——达到第二次共同主要结果。研究人员报告说，Xa因子抑制剂活性的降低并不能总体上预测止血效果，但在颅内出血患者中有一定程度的预测作用。

Andexanet alfa是是一种重组Xa因子，在急性出血时，快速中和Xa因子抑制剂抗凝作用。这些类型的抑制剂对治疗和预防血栓事件有益，但可能会导致或恶化急性大出血，发病率和死亡率很高。正如由WebMD医学新闻报道，美国食品和药物管理局（FDA）在2018年5月根据其加速审批计划批准了该制剂。由于危及生命或不受控制的出血，可以根据需要逆转抑制剂的抗凝作用。Andexanet alfa目前正在接受欧洲药品管理局的审查，预计将在2019年初作出决定。

Milling教授表示，Xa因子抑制剂，一种相对较新的抗凝血剂，随着数以百万计的美国人服用这些药物，这些药物真的成了大受欢迎的药物。但直到最近，当人们发生出血时，仍没有办法真正止血。但是这些药物比旧药华法林更安全，但可能会发生出血，因此这种新药专门用于改变血液稀释剂以防止大出血。

Milling教授表示，30天的血栓事件在研究人群的预期范围内。这项研究支持2018年5月FDA批准andexanet@这一药物，目前在需要紧急逆转的时候，唯一被批准服用利伐沙班和阿哌沙班的药物。

他还表示，该研究最重要的局限是没有与对照组进行随机比较。在研究启动时，因为采用对照试验将带来逻辑和伦理方面的挑战-特别是为如此脆弱的人群分配安慰剂的风险。然而，尽管缺乏严格的临床数据，但未经批准药物的继续使用改变了试验的平衡，他补充说，计划在2019年晚些时候开始一项随机试验。这项新的研究在症状出现后12小时内和口服Xa因子抑制剂后15小时内出现的急性脑出血患者进行。估计入组人数为440名患者。